Od pojedinačnih znakova do sušila za kosu Engleski biolog W. Batson bio je jedan od onih koji su formulirali čitave znanstvene smjerove, pronicljivo razlikovali "bitno od nebitnog". Predložio je termin "genetika" 1906. i bio je organizator prvih konferencija o hibridizaciji,

3. Kretanje pojedinih stanica Mnogi procesi morfogeneze ne nastaju pomicanjem staničnih slojeva, već kretanjem pojedinih stanica. Ponekad se pomicanje staničnog sloja događa s djelomičnim gubitkom njegove epitelne strukture. Na primjer,

Poglavlje 496 (XII) Neiskusnom čitatelju može se činiti da su elementi stroja za genetsko kodiranje opisani u prethodnom poglavlju tako detaljno da se na kraju čitanja čak počeo nekako umoriti, osjećajući da je nekoliko

Poglavlje 8 Uvod u metabolizam kemijske reakcije u tijelu, koje mu daju tvari i energiju potrebne za život. Metabolički proces, popraćen stvaranjem jednostavnijih

Metabolizam fruktoze Značajna količina fruktoze, koja nastaje tijekom razgradnje saharoze, pretvara se u glukozu već u crijevnim stanicama prije ulaska u sustav portalne vene. Drugi dio fruktoze apsorbira se uz pomoć proteina nosača, t.j. kroz

Metabolizam galaktoze Galaktoza nastaje u crijevima kao rezultat hidrolize laktoze Kršenje metabolizma galaktoze očituje se u nasljednoj bolesti – galaktozemiji. To je posljedica urođenog defekta enzima

Metabolizam laktoze Laktoza, disaharid koji se nalazi samo u mlijeku, sastoji se od galaktoze i glukoze. Laktozu sintetiziraju samo sekretorne stanice žlijezda sisavaca tijekom laktacije. U mlijeku ga ima u količini od 2% do 6%, ovisno o vrsti.

Poglavlje 22 Biokemija ateroskleroze Kolesterol je steroid koji se nalazi samo u životinjskim organizmima. Glavno mjesto njegovog stvaranja u ljudskom tijelu je jetra, gdje se sintetizira 50% kolesterola, 15-20% se formira u tankom crijevu, ostatak

Poglavlje 23 Dinamičko stanje tjelesnih bjelančevina Važnost aminokiselina za organizam prvenstveno leži u činjenici da se one koriste za sintezu proteina čiji metabolizam zauzima posebno mjesto u procesima metabolizma između tijela i tijela.

Metabolizam metionina Metionin je esencijalna aminokiselina. Metilna skupina metionina je pokretni fragment s jednim ugljikom koji se koristi za sintezu brojnih spojeva. Prijenos metilne skupine metionina na odgovarajući akceptor naziva se transmetilacija,

Tema 1. ULOGA PROTEINA U PREHRANI. PROBAVANJE PROTEINA

Praktični značaj teme. Proteini hrane su glavni i primarni izvor aminokiselina za ljude. Za zadovoljavanje potrebnih potreba organizma u aminokiselinama važno je ne samo stanje gastrointestinalnog trakta i količina proteina u hrani, već i kvalitativne karakteristike bjelančevina hrane. Što je aminokiselinski sastav proteina hrane bliži aminokiselinskom sastavu tjelesnih proteina, to je veći stupanj njegove apsorpcije u probavnom traktu. Osim toga, kao izvori aminokiselina mogu poslužiti i tkivni proteini tijela, koji se neprestano metaboliziraju oslobađanjem svojih sastavnih monomera.

Svrha lekcije. Nakon proučavanja ove teme student treba poznavati uvjete potrebne za učinkovitu probavu bjelančevina i apsorpciju aminokiselina u gastrointestinalnom traktu, čimbenike koji pridonose truljenju aminokiselina u crijevima i mehanizme neutralizacije produkata aminokiselina. truljenja i njihovu biološku ulogu, znati primijeniti stečeno znanje u rješavanju teorijskih i praktičnih problema.

Početni nivo znanja

1. Struktura aminokiselina (alanin, aspartat, glutamat, histidin, tirozin, triptofan, cistein).
2. Koenzimske funkcije vitamina (piridoksin, nikotinamid).
3. Hidrofilna i hidrofobna svojstva organskih spojeva.
4. Svojstva enzima zbog njihove kemijske prirode.
5. Mehanizmi regulacije aktivnosti katalitičkih proteina.
6. Redox reakcije, reakcije prijenosa i eliminacije funkcionalnih skupina u biološkim sustavima.

Aminokiselinski fond organizma.

1.1.1. Ljudsko tijelo sadrži oko 100 g slobodnih aminokiselina koje čine njegov aminokiselinski bazen. Ovaj fond se stalno nadopunjuje zbog primitka novih molekula aminokiselina koje zamjenjuju one koje su se koristile u metaboličkim procesima. Izvori i načini korištenja slobodnih aminokiselina u tijelu prikazani su na slici 1.1.

Slika 1.1. Stvaranje i korištenje slobodnih aminokiselina u tijelu.

1.1.2. Studije koje koriste radioaktivne oznake pokazuju da je u zdrave odrasle osobe ukupna stopa sinteze proteina u tijelu oko 400-500 g dnevno, a 3/4 te sinteze osiguravaju endogeni resursi. To objašnjava činjenicu da se čak i tijekom gladovanja sinteza određenih proteina odvija prilično velikom brzinom.

ravnoteža dušika.

1.2.1. Za ispravnu procjenu omjera procesa biosinteze i razgradnje proteina u tijelu, prilično točan parametar je ravnoteža dušika. Ravnoteža dušika je razlika između količine dušika unesenog hranom i količine dušika izlučenog iz tijela mokraćom, izmetom, slinom i znojem.

1.2.2. Ako količina unesenog dušika premašuje količinu oslobođenog dušika, tada pozitivna ravnoteža dušika . Karakteristično je za sva stanja u kojima je stopa sinteze proteina u tijelu veća od brzine njegovog propadanja, na primjer:

• kod žena tijekom trudnoće;
• u djetinjstvu uz dobru prehranu;
• u bolesnika tijekom razdoblja oporavka;
• kod sportaša tijekom treninga;
• uz uvođenje anaboličkih hormona.

1.2.3. Ako količina dušika izlučenog iz tijela premašuje količinu dušika isporučenog hranom, tada negativna ravnoteža dušika . Javlja se u svim slučajevima kada razgradnja bjelančevina u tijelu prevlada nad njihovom sintezom npr.

Proteini čine osnovu vitalne aktivnosti svih organizama poznatih na našem planetu. To su složene organske molekule koje imaju veliku molekularnu težinu i predstavljaju biopolimeri koji se sastoje od aminokiselina. U stanične biopolimere spadaju i nukleinske kiseline – DNA i RNA koje su rezultat polimerizacije nukleotida.

metabolizam proteina i nukleinske kiseline uključuje njihovu sintezu iz strukturnih komponenti aminokiselina odnosno nukleotida i raspad na te monomere, nakon čega slijedi njihova razgradnja do krajnjih proizvoda katabolizma - CO 2 , H 2 O, NH 3 , mokraćne kiseline i drugih.

Ovi su procesi kemijski složeni i praktički ne postoje alternativne premosnice koje bi mogle normalno funkcionirati u slučaju metaboličkih poremećaja. Poznate nasljedne i stečene bolesti čija su molekularna osnova promjene u metabolizmu aminokiselina i nukleotida. Neki od njih imaju teške kliničke manifestacije, ali, nažalost, trenutno ne postoje. učinkovite metode njihov tretman. Riječ je o bolestima kao što su giht, Lesch-Nyhanov sindrom, enzimopatije metabolizma aminokiselina. S tim u vezi, detaljna studija izmjene aminokiselina i nukleotida u normi i njihovih mogućih kršenja od velike je važnosti za formiranje arsenala teorijskih znanja potrebnih u praksi liječnika.

Prilikom pisanja bilješke s predavanja “Metabolizam aminokiselina i nukleotida” autori nisu zadali zadatak detaljno opisati sve kemijske procese i transformacije aminokiselina i nukleotida koje radoznali student može pronaći u bilo kojem udžbeniku iz biokemije. Glavni zadatak bio je prezentirati gradivo na način da se složene biokemijske reakcije percipiraju lako, pristupačno, razumljivo, uz isticanje glavnog. Za "jake" studente materijali za predavanja mogu postati polazna točka u daljnjem, dubljem proučavanju biokemijskih transformacija. Za one koji nisu postali omiljeni predmet biokemije, predavanja će pomoći u stvaranju temelja biokemijskih znanja potrebnih za proučavanje kliničkih disciplina. Autori izražavaju nadu da će predložene bilješke s predavanja postati dobar pomoćnik studentima na putu do svojih buduća profesija.

Predmet. Metabolizam aminokiselina: uobičajeni putovi metabolizma. Sinteza uree
Plan

1 Načini transformacije aminokiselina u tkivima.

2 Transaminacija aminokiselina.

3 Deaminacija aminokiselina. Neizravna deaminacija.

5 Izmjena amonijaka. biosinteza uree. Neki klinički aspekti.
1 Putevi transformacije aminokiselina u tkivima

Aminokiseline su glavni izvor dušika za sisavce. Oni su poveznica između procesa sinteze i razgradnje tvari koje sadrže dušik, prvenstveno proteina. U ljudskom tijelu dnevno se ažurira do 400 g proteina. Općenito, razdoblje propadanja svih proteina ljudskog tijela je 80 dana. Četvrti dio proteinskih aminokiselina (oko 100 g) nepovratno se razgrađuje. Ovaj dio se obnavlja zbog aminokiselina hrane i endogene sinteze – sinteze neesencijalnih aminokiselina.

U stanicama se stalno održava određena stacionarna razina aminokiselina – fond (pool) slobodnih aminokiselina. Ovaj fond se obnavlja zbog unosa aminokiselina i služi za sintezu biološki važnih kemijskih komponenti stanice, t.j. može se identificirati putevi ulaska i upotrebe stanični skup aminokiselina.

Ulazne rute slobodne aminokiseline koje tvore skup aminokiselina u stanici:

1 Prijenos aminokiselina iz izvanstanične tekućine- transportiraju se aminokiseline koje se nakon hidrolize bjelančevina hrane apsorbiraju u crijevima.

2 Sinteza neesencijalnih aminokiselina- aminokiseline se mogu sintetizirati u stanici iz međuprodukata oksidacije glukoze i ciklusa limunske kiseline. Neesencijalne aminokiseline uključuju: alanin, asparaginsku kiselinu, asparagin, glutaminsku kiselinu, glutamin, prolin, glicin, serin.

1. 
   Intracelularna hidroliza proteina je glavni put unosa aminokiselina. Hidrolitičko cijepanje proteina tkiva kataliziraju lizosomske proteaze. S gladovanjem, onkološkim i zaraznim bolestima taj se proces pojačava.

Načini korištenja fond aminokiselina:

1) Sinteza proteina i peptida- to je glavni način potrošnje aminokiselina - 75-80% aminokiselina u stanici ide na njihovu sintezu.

2) Sinteza ne-proteinskih spojeva koji sadrže dušik:

Purinski i pirimidinski nukleotidi;

Porfirini;

kreatin;

melanin;

Neki vitamini i koenzimi (NAD, CoA, folna kiselina);

Biogeni amini (histamin, serotonin);

Hormoni (adrenalin, tiroksin, trijodtironin);

Medijatori (noradrenalin, acetilkolin, GABA).

3) Sinteza glukoze korištenjem ugljičnih kostura glikogenih aminokiselina (glukoneogeneza).

4) C sinteza lipida korištenjem acetilnih ostataka ugljičnih skeleta ketogenih aminokiselina.

5) Oksidacija do krajnjih proizvoda metabolizma (CO 2 , H 2 O, NH 3) jedan je od načina da se stanica opskrbi energijom – do 10% ukupnih energetskih potreba. Sve aminokiseline koje se ne koriste u sintezi proteina i drugih fiziološki važnih spojeva se cijepaju.

Postoje opći i specifični putovi metabolizma aminokiselina. Uobičajeni putovi katabolizma za aminokiseline uključuju:

1) transaminacija;

2) deaminacija;

1. 
   dekarboksilacija.

2 Transaminacija aminokiselina
transaminacija aminokiseline - glavni način deaminacije aminokiselina, koji se događa bez stvaranja slobodnog NH 3. Ovo je reverzibilan proces prijenosa NH 2 skupine iz aminokiseline u α-keto kiselinu. Proces je otvorio A.E. Braunstein i M.B. Kritzman (1937).

U transaminaciji mogu sudjelovati sve aminokiseline, osim treonina, lizina, prolina i hidroksiprolina.

Reakcija transaminacije u opći pogled kako slijedi:
UNSD UNSD UNSD UNSD

HC - NH 2 + C \u003d O  C \u003d O + HC - NH 2

R1 R 2 R1 R 2

amino kiselina  -ketokiselina
Enzimi koji kataliziraju ovu vrstu reakcije nazivaju se aminotransferaze (transaminaza-mi). Aminotransferaze L-aminokiselina djeluju u ljudskom tijelu. Akceptor amino skupine u reakciji su -keto kiseline – piruvat, oksaloacetat, -keto-glutarat. Najčešće aminotransferaze su ALT (alanin aminotransferaza), AST (aspartat aminotransferaza), tirozin aminotransferaza.

Reakcija koju katalizira enzim ALT prikazana je u nastavku:
UNSD UNSD UNSD UNSD

│ │ AlAT│ │

HCNH 2 + C \u003d O  C \u003d O + HCNH 2

│ │ │ │

CH 3 CH 2 CH 3 CH 2

Ala │ PVC │

- ketoglutarat duboko

Reakcija koju katalizira enzim AST može se shematski prikazati na sljedeći način:
Asp + -ketoglutarat  Oksaloacetat + Glu.
Koenzimske transaminaze- piridoksal fosfat (B 6) - dio je aktivnog centra enzima. U procesu transaminacije koenzim djeluje kao nosač amino skupine, a dva oblika koenzima PALF (piridoksal-5-f) i PAMF (piridoksamin-5-f) se međusobno pretvaraju:

NH2 skupina

PALF  PAMF.

NH2 skupina
Transaminacija se aktivno odvija u jetri. To vam omogućuje da regulirate koncentraciju bilo koje aminokiseline u krvi, uključujući one primljene s hranom (osim tre, lis, pro). Zbog toga se optimalna mješavina aminokiselina s krvlju prenosi u sve organe.

U nekim slučajevima može doći do kršenja transaminacije aminokiselina:

1) s hipovitaminozom B 6;

2) u liječenju tuberkuloze antagonistima transami-aza - ftivazidom i njegovim analozima;

3) kod gladovanja, ciroze i steatoze jetre, postoji nedostatak sinteze proteinskog dijela transaminaza.

Za dijagnozu je važno određivanje aktivnosti aminotransferaza u krvnoj plazmi. U patološkim stanjima dolazi do povećanja citolize u određenom organu, što je popraćeno povećanjem aktivnosti ovih enzima u krvi.

Odvojene transaminaze nalaze se u različitim tkivima u različitim količinama. AsAT je više u kardiomiocitima, jetri, skeletnim mišićima, bubrezima, gušterači. AlAT - u rekordnoj količini u jetri, u manjoj mjeri - u gušterači, miokardu, skeletnim mišićima. Stoga je povećanje aktivnosti AST u krvi karakterističnije za infarkt miokarda (MI), a povećanje aktivnosti ALT može ukazivati ​​na citolizu u hepatocitima. Dakle, kod akutnog infektivnog hepatitisa u krvi aktivnost AlAT > AsAT; ali s cirozom jetre – AsAT > AlAT. Lagano povećanje aktivnosti ALT-a također se javlja kod IM. Stoga je određivanje aktivnosti dviju transaminaza odjednom važan dijagnostički test. Normalno je omjer aktivnosti AST/ALAT (de Ritisov koeficijent) 1,330,42. S MI, vrijednost ovog koeficijenta naglo raste, u bolesnika s infektivnim hepatitisom, naprotiv, ovaj se pokazatelj smanjuje.
3 Deaminacija aminokiselina. Neizravno razminiranje

Proces usko povezan s transaminacijom oksidativno deaminiranje, uslijed čega se NH 2 skupina cijepa uz nastanak NH 3, H 2 O i -keto kiselina. Deaminacija aminokiselina najaktivnije se događa u jetri i bubrezima.

Proces kataliziraju enzimi oksidaza, koji su flavoproteini. Postoje oksidaze L- i D-aminokiselina. Oksidaze L-aminokiselina ovisne o FMN, o D-aminokiselinama ovisne o FAD.

Reakcija oksidativne deaminacije L-aminokiselina može se shematski prikazati na sljedeći način:
FMD FMN N + H 2 O NH 3

L–AKL-imino kiselina  -ketokiseline.

U ljudskom tijelu aktivnost aminokiselinskih oksidaza je izrazito niska.

Oksidativna deaminacija L-glutaminske kiseline najaktivnije se događa u stanicama:

PREKO NADN H + H 2 O

L-glutamat L-iminoglutarat -KG + NH 3 .

1 2
1 - Glutamat dehidrogenaza(može koristiti i NAD + i NADP +);

2 - Ova faza je neenzimski.

Shematski opća jednadžba reakcije (ova reakcija je reverzibilna):
L-Glu + NAD + H 2 O  -KG + NADH H + + NH 3

L– glutamat dehidrogenaza- enzim koji katalizira ovu reakciju, koji ima visoku aktivnost i široko rasprostranjen u tkivima sisavaca.

Glutamat dehidrogenaza jetre je regulatorni enzim lokaliziran u mitohondrijima. Aktivnost ovog enzima ovisi o energetskom statusu stanice. Uz energetski manjak, reakcija teče u smjeru stvaranja -ketoglutarata i NADH. H +, koji se šalju na CLA i oksidativnu fosforilaciju, respektivno. Kao rezultat, dolazi do povećanja sinteze ATP-a u stanici. Stoga su za glutamat dehidrogenazu inhibitori ATP, GTP, NADH, a aktivator ADP.

Većina aminokiselina se deaminira nedirektna deaminacija je proces konjugacije 2 reakcije:

1 ) transaminacija s stvaranjem glutamata;

2 ) reakcija glutamat dehidrogenaze.
aminokiselina -KG NADH H +

NH3 1 2 NH3
-keto kiselina glutamat NAD
U ovom slučaju, biološko značenje transaminacije ( 1 ) sastoji se u prikupljanju amino skupina svih raspadajućih aminokiselina u obliku aminokiseline jedne vrste – glutamata. Nadalje, glutaminska kiselina se transportira do mitohondrija, gdje se podvrgava oksidativnoj deaminaciji pod djelovanjem glutamat dehidrogenaze ( 2 ).

Najaktivnija neizravna deaminacija događa se u jetri. Ovdje nastali NH 3 ulazi u ciklus uree radi neutralizacije.

Smjer ravnotežnih procesa transaminacije, neizravne deaminacije uvelike ovisi o prisutnosti i koncentraciji aminokiselina i -keto kiselina. S viškom amino dušika pojačava se pretvorba aminokiselina u odgovarajuće keto kiseline, nakon čega slijedi njihova energetska i plastična iskorištenost.
4 Dekarboksilacija aminokiselina

To je proces cijepanja karboksilne skupine, koja se nalazi na -položaju aminokiseline, uz stvaranje amina i CO2. Kao rezultat dekarboksilacije aminokiselina nastaju:

1. 
   biogeni amini (histamin, dopamin, tiramin, -aminomaslačna kiselina - GABA, itd.).

UNSD CH 2 NH 2

CHNH 2 TAKO 2 CH 2

CH2COOH

Glu GABA

Dekarboksilacija aminokiselina s stvaranjem biogenih amina najaktivnije se događa u jetri, mozgu i kromafinskom tkivu.

2) produkti "trulećih proteina u crijevu", koji su rezultat dekarboksilacije aminokiselina pod utjecajem crijevne mikroflore. Aminokiseline stvaraju otrovne produkte, na primjer:

-CO 2
lizin kadaverin

-CO 2

ornitin putrescin
Ukupno se u ljudskom tijelu stvara više od 40 različitih amina. Tijekom hipoksije i gladovanja opaža se povećanje sinteze amina. Lokalno povećanje sinteze, oslobađanja i inaktivacije kateholamina, histamina i serotonina karakteristično je za žarišta upale.

Maligni tumori apudocitnog podrijetla, smješteni u crijevima, bronhima, gušterači, mogu sintetizirati veliku količinu serotonina (koristeći za tu svrhu do 60% dnevne potrebe triptofana).

Biogeni amini su inaktivirani pod djelovanjem oksidativnih FAD-ovisnih enzima – monoamin oksidaza (MAO). Dolazi do oksidativne deaminacije amina u aldehide.

R–CH 2 –NH 2 + FAD + H 2 O  R–CH + NH 3 + FADH 2
Produkti deaminacije biogenih amina - aldehidi– oksidirano na organske kiseline preko aldehid dehidrogenaze. Ove kiseline se izlučuju urinom ili podliježu daljnjoj oksidativnoj razgradnji. Osim toga, katehol-O-metiltransferaza je uključena u razgradnju kateholamina.
Neki klinički aspekti

U uvjetima MAO blokade (tijekom terapije antidepresivima) smanjuje se sposobnost uništavanja amina. U tom slučaju tijelo može postati osjetljivo na djelovanje amina. Na primjer, jesti sir i piti određene sorte crnog vina, kojima su bogate tiramin, na pozadini terapije MAO inhibitorima dovodi do hipertenzije.

Smanjenje aktivnosti MAO opaža se s viškom hormona štitnjače.

Povećanje aktivnosti MAO može se pojaviti s avitaminozom B 1, tk. jedan od metaboličkih proizvoda B 1 je MAO inhibitor.
5 Izmjena amonijaka. biosinteza uree. Neki klinički aspekti

Amonijak je jedan od krajnjih proizvoda metabolizma tvari koje sadrže dušik. Ovo je komponenta frakcije zaostalog dušika u krvnom serumu (zajedno s ureom, mokraćnom kiselinom, kreatininom, indikanom). U krvi je koncentracija amonijaka niska - 25-40 µmol / l. U većim koncentracijama ima toksični učinak na tijelo.

Amonijak je toksičan, prvenstveno za središnji živčani sustav. Toksičnost amonijaka povezana je s njegovom sposobnošću da poremeti rad CLC-a, tk. NH 3 uklanja -ketoglutarat iz CLA:
-KG + NH 3 + NADH. H +  Glu + PREKO + + H 2 O.
Eventualno reduktivna aminacija-keto-glutarat dolazi do smanjenja aktivnosti CLA u stanicama središnjeg živčanog sustava, što zauzvrat inhibira aktivnost aerobne oksidacije glukoze. Kao rezultat, proizvodnja energije je poremećena i razvija se hipoenergetsko stanje. Glukoza je glavni izvor energije za mozak.
NH 3 nastala tijekom sljedećih procesa :

1) oksidativna deaminacija aminokiselina - to je glavni put za proizvodnju NH 3;

1. 
   deaminacija biogenih amina;
2. 
   deaminacija purinskih baza (adenin, gvanin);
3. 
   katabolizam pirimidinskih nukleotida.

AMP + H 2 O  IMP + NH 3.

Enzim koji katalizira ovu reakciju je adenozin deaminaza.

Amonijak se krvlju transportira do jetre i bubrega radi neutralizacije u sastavu aminokiselina, među kojima su glavne glutamin, asparagin, alanin.

Neutralizacija NH 3 događa se gotovo odmah nakon njegovog stvaranja, jer. u tkivima se odmah uključuje u sastav aminokiselina, uglavnom glutamina. Međutim, za daljnju detoksikaciju i izlučivanje amonijaka postoje biokemijski procesi u jetri i bubrezima, koji su glavni načini neutralizacije NH 3.

Postoje sljedeće mehanizmi neutralizacije NH 3 :

1 ) reduktivna aminacija -ketoglutarata;

2 ) stvaranje amida aminokiselina - asparagina i glutamina;

3 ) stvaranje amonijevih soli u bubrezima;

4 ) sinteza uree.

U tkivima, amonijak je podložan trenutnoj neutralizaciji. To se postiže kombinacijom procesa ( 1 ) i ( 2 ).

1. 
   Redukciona aminacija – ketoglutarat:

NH 3 +  –KG + NADH . H +  Glu + NAD + H 2 O.

Enzim - glutamat dehidrogenaza
Ovaj proces zahtijeva značajne koncentracije -KG. Kako bi se izbjeglo prekomjerno trošenje -KG i rad CLC-a nije poremećen, -KG se nadopunjuje zbog transformacije PVC  OA  -KG.

2 ) Formiranje amida je važan pomoćni mehanizam za detoksikaciju NH 3 u tkivima njegovim vezanjem na Glu ili Asp.

Asp + ATP +NH 3  Asn + AMF + FF nn

Enzim - asparagin sintaza

Glu + ATP +NH 3  Gln + AMF + FF nn

enzim - glutamin sintaza
Ovaj proces je najaktivniji u središnjem živčanom sustavu, mišićima, bubrezima, jetri (za održavanje unutarnje koncentracije NH 3). Uglavnom gln je transportni oblik netoksičnog NH 3 iz mozga, mišića i drugih tkiva. Glutamin lako prodire kroz membranu, jer. pri fiziološkim pH vrijednostima nema naboj. Tijekom vježbanja, alanin aktivno prenosi NH 3 iz mišića u jetru. Osim toga, velika količina alanina sadrži krv koja teče iz crijeva. Ovaj alanin se također šalje u jetru za glukoneogenezu.

3 ) Gln i asn s protokom krvi ulaze u bubrege, gdje se podvrgavaju hidrolizi uz pomoć posebnih enzima - glutaminaze i asparaginaze, koji se također nalaze u jetri:

Asn + H 2 O  Asp + NH 3.

Gln + H 2 O  Glu + NH 3.

NH 3 koji se oslobađa u tubulima bubrega neutralizira se sa stvaranje amonijevih soli, koji se izlučuju urinom:

NH 3 + H + + Cl -  NH 4 Cl.

4 ) Sinteza uree- ovo je glavni način neutralizacije amonijaka. Urea čini 80% izlučenog dušika.

Proces stvaranja uree odvija se u jetri i predstavlja ciklički proces koji se naziva " ornitinski ciklus"(Krebs-Henselight ciklus).

U ciklusu sudjeluju dvije aminokiseline koje nisu dio proteina – ornitin i citrulin, te dvije proteinogene aminokiseline – arginin, asparagin.

Proces uključuje pet reakcija: prve dvije se odvijaju u mitohondrijima, ostale - u citosolu hepatocita. Neki enzimi koji stvaraju ureu nalaze se u mozgu, eritrocitima i srčanom mišiću, ali cijeli skup enzima nalazi se samo u jetri.

І reakcija je sinteza karbamoil fosfata:

CO 2 + NH 3 + 2ATP  NH 2 -CO - F + 2ADP + F n.

enzim - karbamoil fosfat sintazaІ (mitohondriji-stvarni). Tu je i karbamoil fosfat sintaza II (u citosolu), koja je uključena u sintezu pirimidin nukleotida.

Karbamoil fosfat sintaza I je regulatorni enzim za koji aktivator je N-acetilglutamat.

ІІ reakcija– uključivanje karbamoil fosfata u ciklički proces. U toj se reakciji kondenzira s ornitinom, što rezultira stvaranjem citrulina (reakcija se događa i u mitohondrijima).

IIIreakcija- stvaranje argininosukcinata. Ovo je druga reakcija koja koristi energiju ATP-a.

IVreakcija- cijepanje argininosukcinata s stvaranjem arginina i fumarata. Potonji može ući u CLC, poboljšavajući njegov rad. Da. ovo je anaplerotična (nadopunjavajuća) reakcija za CLA.

Vreakcija - regeneracija ornitina s stvaranje uree.
Shema za sintezu uree

CO 2 + NH 3 + 2ATP  karbamoil fosfat + 2ADP + F n

1
NH 2 -CO - NH 2

(urea) ornitin

5 2

arginin citrulin

4 3 ATP

Fumarat AMF

Argininosukcinat FF n

enzimi:

1 - karbamoil fosfat sintaza;

2 - ornitinkarbamoiltransferaza;

3 - argininosukcinat sintaza;

4 - argininosukcinat liaza;

5 - arginaza(jaki inhibitori enzima su ornitin i lizin, koji se natječu s argininom, aktivatori - Ca 2+ i Mn 2+).

Ornitin, koji se obnavlja tijekom ciklusa, može započeti novi ciklus uree. Po svojoj ulozi, ornitin je sličan oksaloacetatu u CLA. Za prolazak jednog ciklusa potrebna su 3 ATP-a koji se koriste u 1. i 3. reakciji.

Ornitinski ciklus usko je povezan s CLA.

Shematski, odnos se može prikazati na sljedeći način:
2 ATP

Ornithy- CO 2

novi CLC

ciklus

Fumarat ATP

aspartat

Ovo je Krebsov "bicikl na dva kotača" - niti jedan kotač se ne može "rotirati" a da drugi ne funkcionira ispravno.

Izlučivanje sintetizirane uree osiguravaju bubrezi. Tijekom dana oslobađa se 20-35 g uree. Kada se količina proteina u hrani mijenja kako bi se održala ravnoteža dušika, mijenja se i brzina sinteze uree u tijelu:

proteini s hranom  sinteza enzima ciklusa  sinteza uree,

ako  katabolizam proteina sinteza uree količina

izlučeni dušik.

Tijekom gladovanja i dijabetes melitusa opaža se povećanje katabolizma proteina i, posljedično, povećanje izlučivanja uree.

Kod bolesti jetre, koje su popraćene kršenjem sinteze uree, povećava se koncentracija amonijaka u krvi (hiperamonemija) i kao rezultat toga se razvija jetrena koma.

genetski defekti enzima sinteze uree

Poznati urođeni metabolički poremećaji zbog nedostatka svakog od pet enzima ciklusa.

Uz kršenje sinteze uree, uočava se povećanje koncentracije amonijaka u krvi - hiperamonemija, koja je najizraženija s defektom 1. i 2. enzima.

Klinički simptomi - zajednički za sve poremećaje ornitinskog ciklusa: povraćanje (u djece), odbojnost prema hrani bogatoj proteinima, poremećena koordinacija pokreta, razdražljivost, pospanost, mentalna retardacija. U nekim slučajevima smrt može nastupiti tijekom prvih mjeseci života.

Dijagnoza kršenja se provode:

1) određivanjem koncentracije amonijaka i međuprodukata ornitinskog ciklusa u krvi i urinu;

2) određivanjem aktivnosti enzima u biopsijama jetre.

Nasljedne enzimopatije ornitinskog ciklusa uključuju:

• 
  hiperamonemijaІ tip – nedostatak karbamoil-fosfat sintaze I (nekoliko slučajeva, teška hiperamonemija);
• 
  hiperamonemijaІІ tip – nedostatak ornitin-karbamoiltransferaze (u mnogim slučajevima). U krvi, likvoru i mokraći povećava se koncentracija amonijaka i glutamina Povećanje koncentracije amonijaka dovodi do povećanja aktivnosti glutamin sintaze;
• 
  citrulinemija– defekt argininosukcinat sintaze (rijetka bolest). Velika količina citrulina se izlučuje urinom, povećava se koncentracija citrulina u plazmi i cerebrospinalnoj tekućini;

• 
  argininosukcinatna acidurija– defekt arginin-sukcinat lijaze (rijetka bolest). Povećava se koncentracija argininosukcinata u krvi, cerebrospinalnoj tekućini i mokraći. Bolest se obično razvija rano i smrtonosna je u ranoj dobi. Za dijagnosticiranje ove bolesti koristi se određivanje prisutnosti argininosukcinata u mokraći (kromatografija na papiru) i eritrocita (po izboru). Rana dijagnoza se provodi amniocentezom;
• 
  argininemija - defekt arginaze. Dolazi do povećanja koncentracije arginina u krvi i cerebrospinalnoj tekućini (eritrociti imaju nisku aktivnost arginaze). Ako se pacijent prebaci na dijetu s niskim udjelom bjelančevina, tada se koncentracija amonijaka u krvi smanjuje.

Predavanje 2

Predmet. Specijalizirani metabolički putovi

aminokiseline i cikličke aminokiseline.

Nasljedne enzimopatije

metabolizam aminokiselina
Plan

1 Metabolički putovi skeleta aminokiselina bez dušika. Glikogene i ketogene aminokiseline.

2 Metabolizam glicina i serina.

3 Metabolizam aminokiselina koje sadrže sumpor. Sinteza kreatina.

4 Metabolizam aminokiselina razgranatog lanca.

5 Metabolizam cikličkih aminokiselina (fenilalanin, tirozin, triptofan i histidin).

6 Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina.
1 Metabolički putovi skeleta aminokiselina bez dušika. Glikogene i ketogene aminokiseline

Kosturi aminokiselina bez dušika (-keto kiseline) nastaju kao rezultat reakcija transaminacije i deaminacije.

Ugljični kosturi proteinogenih aminokiselina nakon cijepanja NH 2 skupine u konačnici se pretvaraju u 5 proizvoda koji su uključeni u CLA: acetil-CoA, fumarat, sukcinil-CoA, -ketoglutarat, oksaloacetat.

U CLA, ugljični kosturi aminokiselina potpuno su oksidirani uz oslobađanje značajne količine energije, koja je razmjerna količini energije koja se oslobađa tijekom aerobna oksidacija 1 molekula glukoze.

Shematski, putevi za ulazak α-keto kiselina u CLA prikazani su u nastavku:

Ala, Cys, Tre

Radovanje, Ser,

PVC

Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

Asn, Asp

OA

Tyr, Fen, Trp
CLC

Fumarat

–KG

Gln, Glu, Arg, Gis, Pro

Sukcinil-CoA

Ile, Val, Met

Glikogene i ketogene aminokiseline

Glikogen aminokiseline- to su aminokiseline koje mogu biti supstrati za sintezu glukoze, tk. mogu se pretvoriti u piruvat, oksaloacetat, fosfoenol-piruvat – to su prekursorski spojevi glukoze tijekom glukoneogeneze. Ove aminokiseline uključuju sve proteinogene aminokiseline s izuzetkom Lei, Liz.

Ketogene aminokiseline je supstrat za ketogenezu i sintezu lipida. To uključuje Lei, Liz, Ile, Tir, Trp, Fen. Lay i Liz su uistinu ketogene aminokiseline, kao Ile, Trp, Fen mogu biti i glikogeni.
2 Metabolizam glicina i serina
Glicin se pretvara u serin uz sudjelovanje oblika koenzima folne kiseline (BC) - tetrahidrofolne kiseline, odnosno THFA (H 4 -folata).
3 Metabolizam aminokiselina koje sadrže sumpor. Sinteza kreatina

metionin je esencijalna aminokiselina, koja je glavni donator metilnih skupina u reakcijama metilacije.

Aktivni oblik je S-adenozilmetionin (SAM), čija je reakcija formiranja prikazana u nastavku:
Met + ATP  S-Adenozilmetionin + FFn + Fn.

enzim - metionin adenoziltransferaza.

SAM sudjeluje u reakcijama metilacije tijekom sinteze: kolina, kreatina, adrenalina, melanina, nukleotida, biljnih alkaloida. Nakon prijenosa CH 3 grupe, SAM se pretvara u S-adenozilhomocistein, koji se kao rezultat slijeda reakcija reducira u metionin:
S-adenozilmetionin S-adenozilhomocistein

adenozin

prehrambeni metionin
metionin homocistein.

sukcinil-CoA

Ovaj ciklički proces ne može funkcionirati bez stalne opskrbe Met, kao Met se konzumira u reakcijama katabolizma.

Met kao donor metilnih skupina sudjeluje u sintezi kreatina.
Sinteza kreatina

Kreatin je glavni supstrat za stvaranje kreatin fosfata u mišićima i živčanom tkivu. Sinteza kreatina odvija se uzastopno u bubrezima i jetri (neke se mogu sintetizirati u gušterači).

Postoje dvije faze sinteze:

1 Javlja se u bubrezima:

Arg + Gln Ornitin + glikocijamin.

(gvanidinoacetat)

Enzim - glicinamidinotransferaza (transaminaza).
2 Javlja se u jetri nakon transporta glikocijamina iz bubrega:
S-adenozilmetionin S-adenozilhomocistein

Glikocijamin kreatin

enzim - gvanidinoacetat metiltransferaza.
Nadalje, kreatin se fosforilira uz stvaranje makroergijskog fosfata - kreatin fosfata, koji je oblik taloženja energije u mišićima i živčanom sustavu. Enzim koji katalizira ovu reakciju je kreatin fosfokinaza(KFC):

Kreatin + ATP Kreatin-ph + ADP

neenzimski

kreatinin s urinom.
CIS - To je neesencijalna aminokiselina čija je glavna uloga:

1) sudjeluje u stabilizaciji strukture proteina i peptida - stvara disulfidne veze;

1. 
   je strukturna komponenta glutation tripeptid (glu-cis-gli), koji kao koenzim sudjeluje u funkcioniranju antioksidativnog sustava organizma, transportu određenih aminokiselina kroz membrane, obnavljanju askorbinske kiseline iz dehidroaskorbinske kiseline itd.

3) tijekom cis katabolizma nastaje piruvat koji se koristi kao supstrat za glukoneogenezu, t.j. cis - glikogena aminokiselina;

1. 
   sudjeluje u sintezi taurina – fiziološki važnog spoja koji je neophodan za stvaranje sparenih žučnih kiselina, može djelovati kao posrednik u središnjem živčanom sustavu i važan je u radu miokarda.

-CO 2

Cys  Cisteinska kiselina Taurin

CH 2 - CH - COOH CH 2 - CH 2

HO 3 S NH 2 SH NH 2
Taurin pomaže u snižavanju razine kolesterola kod ateroskleroze, tk. uključeni u sintezu žučnih kiselina.

Aminokiseline razgranatog lanca (AKRC) – valin, leucin, izoleucin – tijekom katabolizma pretvaraju se u -keto kiseline (hidroksi kiseline razgranatog lanca – BCRC). - NH 3

ACRC  OKRC

Faze AKRC oksidacije:

1) transaminacija:

AKRC + –KG  OCRC + Glu.

enzim - ACRC-aminotransferaza.

Najveća aktivnost ovog enzima uočena je u srcu, bubrezima, manje - u skeletnim mišićima, najniža - u jetri;

2) dehidracija SSRC do međuproizvoda CLA. enzim - dehidrogenaza SSRC - lokaliziran u unutarnjoj membrani mitohondrija i katalizira reakciju oksidativne dekarboksilacije, što rezultira stvaranjem CLA intermedijara:

Leu  acetil-CoA i acetoacetat.

Val, Ile  sukcinil-CoA.
Katabolizam Val i Ile (kao i Met) u sukcinil-CoA je popraćen stvaranjem propionil-CoA i metilmalonil-CoA:

Metabolizam kao transformacija energije

S molekularnog stajališta, život višestaničnog organizma je složeno organizirane genetske i biokemijske reakcije koje se odvijaju na uredan način na staničnoj, međustaničnoj, tkivnoj, organskoj i sustavnoj razini organizacije i odražavaju metabolizam ili interakciju između molekula i atoma razni kemijski spojevi (biološki materijali).

Reakcije koje se odvijaju tijekom metabolizma nazivaju se metabolizam ili metaboličke reakcije. Kao što je spomenuto u prethodnom poglavlju, među glavnim kemijskim spojevima stanice su: voda (70-90% volumena), koja određuje svojstva bioloških materijala; soli Na, Ca, K, Mg, Cl i drugih elemenata u tragovima otopljene u vodi; organski spojevi(10-30% volumena), koji su vrijedna vrsta biološkog goriva. Kombinacijom atoma ugljika s atomima drugih kemijskih elemenata nastaju razne organske molekule.

Svatko kemijski element karakterizirana valentnošću ili sposobnošću formiranja određene količine kovalentne veze. Ovako se formiraju jednostavne molekule: alkoholi (alkohol), uključujući ugljikov lanac i hidroksilnu skupinu (HO), amini (amino skupina - NH 2), kiseline (karboksilna skupina - COOH), itd. Različite kombinacije jednostavnih molekula nastaju složene molekule, uključujući molekule nukleinskih kiselina, proteina, masti i ugljikohidrata koji su najvažniji za tijelo. Sve te molekule nastaju kao rezultat metaboličkih reakcija. Poznate su dvije vrste metaboličkih reakcija: anabolički ili sinteza molekula potrebnih za život (anabolizam) i katabolički ili razgradnju molekula (katabolizam). Član metaboličke reakcije je metabolit, rezultat metaboličke reakcije je proizvod. Ako produkt metaboličke reakcije služi kao polazni materijal za sljedeću reakciju, to jest supstrat.

Lanac takvih uzastopnih reakcija je metabolički put. Metabolički putovi su složeni i međusobno povezani. Svaki put

mora se odmah prilagoditi trenutnoj situaciji u jednoj stanici i cijelom tijelu, na temelju informacija koje dolaze s drugih putova ili različitih poveznica jednog puta. Svaki metabolički put temelji se na energetskim transformacijama koje određuju koji je put moguć, a koji ne.

Energetske transformacije(njegove transformacije) je jedna strana usklađivanje proizvodnje biogoriva sa stalno promjenjivim potrebama za biogorivom; na drugoj strani to je podređivanje brzine i smjera pretvorbe energije u pojedinim stanicama potrebama i vitalnom ritmu cijelog organizma, koji povremeno jede i gladuje, radi i odmara, nosi, hrani, raste i uči svoje potomke da iskuse interakciju s okoliš. Osim toga, svaki organizam je tijekom svog funkcioniranja kratkoročno ili dugotrajno, rijetko ili često bolestan, trošeći zalihe raspoložive energije tijekom razdoblja bolesti.

Dakle, transformacije energije u stanicama, tkivima, organima i sustavima tijela događaju se neprestano tijekom cijelog života pojedinca. No, uvjetno se može smatrati da počinju s obrokom, kada stanice “rastavljaju” molekule hranjivih tvari kako bi dobile energiju (biološko gorivo) koja se potom koristi za metabolizam i sintezu tvari potrebnih tijelu.

Koordinaciju i integraciju svih energetskih transformacija osiguravaju glavni regulacijski sustavi tijela: živčani i endokrini, kao i imunološki sustav, koji svoje regulacijsko djelovanje očituje bilo posredno kroz neuroendokrinu regulaciju, bilo kroz svoje limfoidne organe koji imaju endokrinu funkciju (vidi Poglavlje 14). Općenito, kontrolu energetskih transformacija u tijelu osigurava kombinirano djelovanje neurotransmitera, hormona, čimbenika regulacije rasta, kao i raznih signalnih molekula koje posreduju u metabolizmu energije (vidi 8. poglavlje).

Govoreći o ulozi pojedinih stanica i tkiva u distribuciji i potrošnji energije opskrbljene tijelu u obliku hrane, kao i o ulozi vode (vidi poglavlje 6), treba istaknuti energetski najintenzivnije i energetski najzahtjevnije. konzumiranje stanica jetre, mišića, mozga, masnih stanica i crvenih krvnih stanica. . Primjerice, tijekom normalne prehrane stanice jetre pohranjuju glukozu u obliku glikogena, a tijekom gladovanja otpuštaju je dok se ne iscrpi cjelokupna zaliha. Ako zaliha

glikogen je presušio, jetra pretvara aminokiseline u glukozu (glukoneogeneza), a masti (masne kiseline) prvo se pretvaraju u ketonska tijela, a zatim (oksidacijom) iz njih sintetizira trigliceride koji su nositelji energije. Trigliceridi ulaze u krvotok i prenose se u sva tkiva i organe, uključujući i mozak, koji nema svoje rezerve energije. Stoga je transport glukoze u neurone pasivan i ne zahtijeva vanjski energetski unos. Pasivni transportni sustav uključuje regulatorne pore, kanale međustaničnih veza i stanične membrane (vidi Poglavlje 6.). Ovi kanali kontroliraju prolaz različitih molekula i tokova iona, a njihov protok (na primjer, za ione Ca2+, K+ i Na+) ovisi o signalima izvan stanice koji pristižu na vrata kanala, u kojima se nalaze receptori koji ih prepoznaju. .

S druge strane, transport glukoze u eritrocite je aktivan, budući da se događa zbog gradijenta koncentracije ili olakšane difuzije zbog dvosmjernog protupokretanja Cl - i HCO - aniona kroz plazma membranu eritrocita. Pri čemu aktivni transport nastaje zbog vanjskog izvora energije koji se oslobađa tijekom hidrolize ATP-a, i ide (zbog tog kretanja) protiv gradijenta koncentracije.

Različiti izvori energije za mišiće su glukoza i glikogen, masne kiseline, ketonska tijela i aminokiseline. Posebno mjesto u unutarstaničnom energetskom metabolizmu zauzimaju mitohondriji odgovorni za „tkivno disanje” odnosno energetski metabolizam zbog procesa oksidacije i fosforilacije, kao i sintezu ATP-a za „kritično ovisna” tkiva i organe čije je funkcioniranje potpuno ovisan o pravovremenoj nadopunjavanju rezervi ATP-a. Među takvim "kritično ovisnim" morfofunkcionalnim strukturama su stanice i tkiva mozga, miokard, skeletni mišići, retina, Langerhansovi otočići u gušterači itd. Poremećaji energetskog metabolizma koji se javljaju u njima značajno doprinose spektru i volumenu ljudskog tijela. nasljedna patologija.

Istodobno, sami mitohondriji često "pate". Dakle, do danas je identificirana velika klasa mitohondrijalnih bolesti (preko 200 nozologija), koja se očituje invalidnošću bolesnika zbog teških neurodegenerativnih simptoma u pozadini značajnog smanjenja energetskih rezervi (vidi Poglavlje 26.).

Konkretno, poremećaji u strukturi i funkciji mitohondrija identificirani su kod Alzheimerove i Parkinsonove bolesti (vidi Poglavlje 28), kardiomiopatskog sindroma, dijabetes melitusa i drugih patologija.

Trofička opskrba

Trofička opskrba ili trofizam, skup je metaboličkih reakcija koje određuju očuvanje strukture i funkcioniranja stanica, tkiva, organa i sustava tijela, njihovo povećanje u procesu prekomjernog funkcionalnog opterećenja (stanje hipertrofije) ili smanjenje procesa funkcionalnog neaktivnost (stanje hipotrofije). Trofičko osiguranje svih tjelesnih struktura događa se uz pomoć živčanih vlakana i signalnih molekula koje dospijevaju do receptora staničnih membrana u ciljnim stanicama. Potonji ne samo da informiraju neurone o njihovom stanju, već imaju i stimulativni učinak na njih, pokrećući odgovarajuće funkcionalne promjene u neuronima i, posljedično, posredujući obrnuti učinak na ciljne stanice. Istovremeno, ona živčani sustav osigurava vlastiti trofizam isključivo zahvaljujući signalnim molekulama koje ulaze u neurone iz ciljnih stanica koje oni inerviraju. Sve metaboličke reakcije koje se događaju u višestaničnom organizmu kataliziraju regulatorni enzimski proteini i odvijaju se zbog vezanja enzima na supstrate. Ovakve reakcije se nazivaju enzimski.

Enzimi i enzimske reakcije

Molekula enzima (enzima) sposobna je formirati aktivno središte ili "džep" u koji ulazi molekula supstrata i u kojem je "napadaju" različite funkcionalno aktivne skupine.

Prema zakonima klasične genetike, jednu biokemijsku reakciju katalizira jedan enzim. Temelji se na formuli koju su 1941. predložili J. Beadle i E. Tatham: "Jedan gen - jedan enzim", koja je kasnije pretvorena u formulu: "Jedan gen - jedan polipeptidni lanac", što se dugo vremena smatralo središnja dogma molekularne biologije (vidi 1. poglavlje).

Valja napomenuti da se ovaj princip, uobičajen za enzimologiju, danas prilično često primjećuje za multifunkcionalne enzime i multienzimske sustave (komplekse).

Enzimske reakcije koje se događaju u tijelu temelje se na Michaelis-Menten modeli, koji uzima u obzir sve poznate formule ekspresije gena:

gdje je E enzim; S - supstrat; ES i EP su kompleksi enzima sa supstratom S i enzima s produktom P.

Dakle, jedna enzimska reakcija zahtijeva barem supstrat i enzim. U ovom slučaju supstrat može biti DNA, RNA, protein ili druge molekule, a enzim mogu biti molekule regulatornih proteina. Enzimske reakcije prate sve alternativne procese u stanici i organizmu: napredak i regresiju, sintezu i propadanje, razvoj i involuciju (starenje), ekscitaciju i inhibiciju, san i budnost, i općenito sve druge molekularne procese (fizikokemijske, genetske i biokemijske, morfološke). , fiziološke i patofiziološke) povezane s ontogenezom (vidi Poglavlje 12).

Funkcije stanica i tijela osiguravaju enzimi

Kao što znate, enzimi pružaju brojne funkcije stanice i tijela. Navodimo najvažnije od enzimskih reakcija. Ovo je:

Ekspresija gena koji proizvode strukturne i funkcionalne proteine ​​za stanice, tkiva, organe i tjelesne sustave (reakcije DNA-mRNA-protein);

Zaštitne reakcije organizma: urođeni i stečeni imunitet, zgrušavanje krvi, djelovanje citokroma P 450 i dr. (enzimsko-proteinske reakcije, enzim-supstrat);

Prepoznavanje molekula tijekom njihovog transmembranskog prijenosa (uključujući kontrolu tokova iona), interakcija hormona i drugih signalnih molekula s receptorima, stvaranje i provođenje živčanih impulsa itd. (iste reakcije);

Mentalna aktivnost, rad mišićnih stanica itd. (iste reakcije). Osim toga, to su i enzimske reakcije koje se javljaju između nukleinskih kiselina, počevši od faze oplodnje gameta. Na primjer, DNA-DNA reakcija uključuje enzime u citoplazmi jajeta i faktore nuklearne transkripcije sadržane u jajetu i spermiju. Drugi primjeri su reakcije DNA-mRNA tijekom transkripcije, reakcije mRNA-rRNA, reakcije mRNA-tRNA tijekom translacije i reakcije

vezanje specifično za mjesto između aminokiselinskih ostataka enzima i nukleotidnih sekvenci DNA.

GLAVNI INTRASTANIČNI DOGAĐAJI

METABOLIZAM

Među brojnim događajima unutarstaničnog metabolizma različitog biološkog značaja, prije svega, potrebno je razmotriti glavne "tehnološke" procese koji se odvijaju na molekularnoj razini - to je metabolizam purinskih i pirimidinskih nukleotida, neesencijalnih i esencijalnih aminokiselina, razgradnja DNK i proteina.

Metabolizam nukleotida

Nukleotid je kombinacija tri elementa: fosfat-šećer-baza. U ovom spoju, fosfat je vezan za stvaranje energije. U ovom slučaju središnju ulogu ima glavni energetski supstrat, ATP, iako sudjeluju i drugi energetski spojevi (GTP, CTP, UTP). Ugljikohidratne komponente nukleotida su deoksiriboza ili riboza. Dušične baze su s njima povezane preko atoma dušika (N) na devetom položaju purina i prvom položaju pirimidina, koji osiguravaju prijenos nasljednih informacija.

Dušične baze nukleotida su purini A i G i pirimidini C, T i U.

DNA nukleotidi (deoksiribonukleotidi) uključuju: adenin (dAMP), gvanin (dGMP), citozin (dCMP) i timin (dTMP).

RNA nukleotidi (ribonukleotidi) uključuju: adenil (AMP), gvanilnu (GMP), cidilnu (CMP) i uridilnu (UMP) kiselinu.

Sinteza purinskih nukleotida

Većina stanica sintetizira purine de novo iz prekursora niske molekularne težine. Izvori slobodnih purina su nukleinske kiseline koje se razgrađuju u lizosomima stanice tijekom razgradnje molekule DNA, a mjesto njihove sinteze je jetra.

Purinski ciklus- ovo je reakcija ribotilacije ili dodavanja fragmenata komponenti riboza-5-fosfatu. Ovaj

mehanizam je karakterističan za sintezu de novo purina, slobodnih purina i pirimidin nukleotida uz sudjelovanje 5-fosforibozil-1-piruvata (aktivni oblik riboza-5-fosfata) ili fosforibozil-1-pirofosfata (FRPP). Stvaranje FRPP događa se putem pentozofosfatnog puta kada se pirofosfatna skupina (PP) prenosi s glutaminskog ATP-a kataliziranog FRPP sintetazom. Produkt ove reakcije je 5-fosforibosilamin. Nakon njegovog formiranja dolazi do niza uzastopnih reakcija (ukupno ih je 9), koje kulminiraju sklapanjem prvog purinskog nukleotida, uključujući hipoksantin. inozična kiselina(IMP) .

Stvaranje IMP-a služi kao svojevrsno metaboličko raskrižje: iz te kiseline nastaje adenin ili gvanin.

U tijeku ovih transformacija također se formira formilna skupina (FH) iz NH 10 -formiltetrahidrofolata ili tetrahidrofolata (FH 4) - to je reakcija formilacije. Sudionik u reakciji formilacije - tetrahidrofolat (FH 4) je koenzim vitamina F ili folne (pteroilglutaminske) kiseline. FH 4 se dobiva iz hidrofolat reduktaze (FH 2) uz sudjelovanje NADPH i formil transferaze.

Formilna skupina također dolazi iz serina, koji u prisutnosti serin hidroksimetilaze prenosi hidroksimetilnu skupinu (CH 2 OH) na FH 4, a kao rezultat nastaju glicin, voda i N 5 N 10 -metilen-FH 4. Međutim, potonji spoj još nije spreman za sudjelovanje u formilaciji, budući da je metilenska skupina (CH2) više reducirana od formilne skupine (FH). Stoga se CH 2 oksidira pomoću enzima NADP + u metilni derivat, koji nakon hidrolize prelazi u N 10 -formil-FH 4, odnosno donora formilne skupine, neophodan za sintezu purinskih nukleotida. Ovdje je bitno napomenuti da de novo sinteza purina ne proizvodi slobodne purine, budući da se novi purini odmah pretvaraju u purinske nukleotide. Poznat je i put sinteze purinskih nukleotida, tijekom kojeg se slobodni purini pretvaraju u njih, dobiveni razgradnjom nukleotida i sačuvani nakon interakcije s FRPP. Dvije fosforiboziltransferaze sudjeluju u ovom putu: jedna katalizira stvaranje purinskih nukleotida iz adenina, druga iz hipoksantina i guanina. Štoviše, u drugom slučaju (sinteza purinskih nukleotida iz hipoksantina ili AMP ribonukleotida, te sinteza guanina iz GMP ribonukleotida) sudjeluje hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaza

(GGPRT), koji u interakciji s FRPP tvori IMP i anorganski fosfor (P). Za ljudske stanice, čini se da je očuvanje adenina manje važno od očuvanja hipoksantina i guanina. Slobodni hipoksantin nastaje iz AMP-a kada se fosfatna skupina (PH) ukloni pomoću 5-nukleotidaze i pretvori u adenozin, iz kojeg se NH 2 skupina uklanja pomoću enzima adenozin deaminaze (ADA). Kao rezultat, adenozin se pretvara u inozin, iz kojeg uz pomoć drugog enzima nastaju nukleozid fosforilaza, hipoksantin i riboza-1-fosfat.

Također treba napomenuti da se u nedostatku ADA u ovom metaboličkom putu razvija autosomno recesivna limfocitna bolest (20q13.11), koja se očituje teškom kombiniranom imunodeficijencijom (SCID). Predložena u Sjedinjenim Državama 1990. godine, metoda za liječenje SCID-a bila je prvi slučaj korištenja metode genske terapije u medicini, čija je bit bila uvođenje u matične stanice koštane srži in vitro normalan ADA gen i naknadna autotransplantacija ovih stanica in vivo(vidi 20. poglavlje).

Zaključno, treba naglasiti da sinteza purinskih nukleotida zahtijeva velike energetske utroške iz stanice, te je stoga mehanizam ponovne uporabe slobodnih purina korisniji za nju, jer omogućuje stanici da ograniči de novo sintezu.

Osim toga, u tijelu postoje jedinstvene stanice (eritrociti) koje nisu u stanju sintetizirati purine de novo, te stoga koriste samo gotove purinske baze. Značaj mehanizma ponovne upotrebe slobodnog purina može se pokazati X-vezanim recesivnim Lesch-Nyanovim sindromom (Xq26-27) povezanim s mentalnom retardacijom, poremećenom koordinacijom i autoagresijom (zbog odsutnosti HGPRT). Kod takvih bolesnika de novo je sinteza purinskih nukleozida u stanicama jetre naglo povećana (ima šećera i baze, ali nema fosfata), što dovodi do povećanja razine FRPP, stvaranja velike količine mokraćne kiseline. (u jetri) i taloženje kristala urata (u bubrezima).

Slični se simptomi primjećuju i kod gihta, ali u ovom slučaju pacijenti nemaju neurološke poremećaje (iz još nepoznatih razloga). Očigledno, giht je fenokopija Lesch-Nyanovog sindroma. Važno je napomenuti da alopurinom inhibira mokraćnu kiselinu, koja se stvara u jetri iz hipoksantina i guanina. Ovaj lijek se koristi za liječenje gihta, uzrokuje pretežito nakupljanje gvanina, a ne urata.

i hipoksantin, koji su topljivi u vodi i stoga se lako izlučuju iz tijela.

De novo put sinteze purinskih nukleotida primjer je inhibicije alosterične povratne sprege. U ovom slučaju, mjesto kontrole inhibicije je prva (reverzibilna) reakcija sinteze purina. Katalizira ga FRPP sintetaza, koju inhibiraju AMP, ADP, GMP i GDP ribonukleotidi.

Sinteza pirimidinskih nukleotida

Većina stanica sintetizira pirimidinske nukleotide de novo. Istodobno, poznat je put ponovne upotrebe slobodnih pirimidina, koji je manje svijetao od purina.

Sinteza slobodnih pirimidina započinje asparaginskom kiselinom i dovodi do stvaranja orotske kiseline (spoj cikličke strukture), koja se u prisutnosti FRPP i pod djelovanjem kinaza pretvara u uracil (UMP).

Tijekom uravnotežene proizvodnje deoksinukleotid trifosfata (kao i purina), dolazi do alosterične povratne regulacije (vidi Poglavlje 8). Njihov oporavak je na razini difosfata uz pomoć NADPH (prenosi elektrone na reduktazu). Tek nakon toga se u nekoliko faza pretvaraju u trifosfate (kao rezultat fosforilacije kinazama uz sudjelovanje ATP-a). Prvo, dUTP, koji nije uključen u sintezu (sadrži timin), hidrolizira se u dUMP uz stvaranje PP. dUMP se zatim metilira u dTMP.

Metilacija je prijenos visoko aktivne metilne skupine (CH 3 ) s donora metionina na molekule drugih spojeva, uključujući DNA (vidi dolje). U ovom slučaju, nukleozid-timidin se ponovno sintetizira u TMP djelovanjem timidin kinaze.

Metilacija dUMP-a također se događa pod djelovanjem enzima timidilat sintetaze, čiji je koenzim N 5 N 10 -metilen-FH 4 ili metilentetrahidrofolat (FH 4). Nadalje, dTMP se fosforilira u dTTP (metilirani uracil), koji se pretvara u dTTP.

U slučaju sinteze purina, metilenska skupina (CH 2) oksidira se u formilnu skupinu (vidi gore), a u slučaju sinteze timidilata reducira se i prenosi na metilnu skupinu (CH 3) timina u prisutnost timidilat sintetaze. Kada se ovaj FH 4 pretvori u FH 2 . Reakcija reverzne redukcije zahtijeva enzim dehidrofolat reduktazu, čiji je nedostatak povezan s pojavom jedne od genokopija fenilketonurije (vidi dolje).

Drugi metabolički put je pretvorba FH 4 u metilen-FH 4 u reakciji sa serinom, ali za to se FH 2 reducira u FH 4 djelovanjem dehidrofolat reduktaze.

Pokazalo se da su antifolati ili strukturni analozi folata koji inhibiraju FH 2-reduktazu antileukemični lijekovi: ametopterin i aminopterin, koji suzbijaju stvaranje dTMP-a koji je neophodan za leukemijske stanice. Štoviše, stvaranje dTMP ide putem inhibicije FH 2 reduktaze i inhibicije procesa pretvorbe FH 2 u FH 4 . Nadalje, enzim serin hidroksimetilaza potiče stvaranje metilen-FH (iz folne kiseline), a zatim u prisutnosti dUMP-a nastaje dTMP.

Osim ovih reakcija, poznata je reakcija u kojoj se N 5 N 10 - metilen-FH 4 reducira u N 5 -metilen-FH 4 , koji opskrbljuje metilne skupine za pretvorbu homocisteina u metionin u prisutnosti metionina sintetaza.

Metionin sintetaza treba kofaktor - vitamin B 12, u čijem potpunom odsustvu nastaje autosomno recesivna perniciozna anemija (6p12-p21.2). Kod ove bolesti tijelo ne stvara želučani glikoprotein neophodan za obnavljanje vitamina B 12 u crijevima, iako ga dosta dolazi iz hrane. S tim u vezi, rezerve FH 4 postaju nedostupne za sintezu purina, a tetrahidrofolat se pretvara u metil-FH 4, uzrokujući neurološke poremećaje u bolesnika povezanih s metilmalonskom acidozom. S nedostatkom vitamina B 12 razvija se autosomno recesivna kongenitalna malapsorpcija folata (megaloblastična anemija). Jedan od njegovih gena kandidata mapiran je na 11q13.3-q14.1.

Poznato je da dvije reakcije ovise o vitaminu B 12 . Kataliziraju ih različiti enzimi: metilmalonil-CoA-mutaza (6p12-p21.2) i metionin sintaza (gen nije mapiran). S nedostatkom prvog enzima nastaje fatalna acidoza, dok nedostatak drugog enzima uzrokuje samo rano usporavanje psihomotoričkog razvoja, praćeno neurološkim simptomima zbog toksičnog učinka homocisteina.

Metilacija sekvenci DNA

Metilacija sekvenci DNA (na primjer, citozinskih ostataka na poziciji 5) događa se stvaranjem 5-metilcitozina (5-mC) pod djelovanjem brojnih enzima, zajedničkih naziva citozin-DNA metiltransferaze ili M-taze.

M-zdjelica je "održavajući" enzim koji prepoznaje i metilira samo polumetilirane DNA sekvence koje nastaju tijekom replikacije, kada novosintetizirani lanac kćer još nije metiliran. Poznata su četiri takva enzima (Dnmt 1, Dnmt 2, Dnmt 3a i Dnmt 3b). Najviše proučavan Dnmt 1 ili protein s Molekularna težina oko 190 kDa, s 2 domene: katalitički(nalazi se na C-kraju enzima), strukturno slični bakterijskim citozinskim M-tazama, i regulatorni(nalazi se u N-terminalnom dijelu), koji sadrži signalnu sekvencu koja usmjerava enzim na aktivne komplekse replikacije u stanicama koje se dijele.

Enzimska aktivnost Dnmt 1 naglo raste s početkom sinteze DNA. Moguće je da je promotor gena ovog enzima aktiviran produktom H-ras gena koji je uključen u prijenos mitogenog signala.

Pokazalo se da su ostaci citozina uglavnom metilirani kao dio CpG dinukleotida ili CpG otoka (vidi poglavlja 1 i 25). Ukupno je oko 70% CpG otoka i 6-7% ostataka citozina metilirano u eukariotskom genomu. Ova metilacija održavanja prikazana je na Sl. 32: Kao rezultat replikacije, metilirani CpG dinukleotidi prisutni su u majčinoj DNA lancu. DNA metiltransferaza prepoznaje metilirane CpG u njoj i ponovno stvara isti uzorak metilacije u lancu kćeri. Treba napomenuti da M-taze imaju samo ograničenu sposobnost metiliranja de novo sekvenci DNA u potpuno nemetiliranim regijama i metiliranja neusklađenih oligonukleotida (vidi Poglavlje 10).

Trenutno klonirani geni, čiji proizvodi pokazuju visoka sposobnost za de novo metilaciju DNA i mogu biti odgovorni za ovaj proces.

Metilacija ostataka citozina utječe na strukturne karakteristike DNA, što se očituje u olakšavanju prijelaza njenih metiliranih regija iz B-oblika u Z-oblik, povećanju nagiba spirale DNA i promjeni kinetike formiranje kruciformnih struktura. Istovremeno, 5-mC metilna skupina strši na površinu glavnog žlijeba DNA u B-oblici, što povećava njenu hidrofobnost i, u nekim slučajevima, postaje odlučujući čimbenik u interakciji enzima s odgovarajućim regijama molekula DNK. Osim toga, prikazana je metilacija drugih sekvenci DNA, kao što je CpNpG, kao i

Riža. 32. Održavanje metilacije u genomu (prema: Herman et al., 1999; http//www.kletca.ru/stem-cells/glossary/)

San mehanizam metilacije adenina i gvanina je metilacija uz pomoć sulfonijevog kationa S-adenizilmetionina ili SAM. Konkretno, mehanizam metilacije gvanina na položaju 7 (N 7 -metilguanin skupina), kao i na položaju 2 (OH skupina drugog, a ponekad i trećeg nukleotida) igra važnu ulogu u zatvaranju mRNA s RNA polimerazom II ili modificiranju mRNA od 5 "- Na ovom mjestu prvi nukleotid sadrži trifosfatnu skupinu, a njegov terminalni fosfat je uklonjen i zamijenjen GMP ostatkom. Zbog toga se zatvorena mRNA dovršava u funkcionalno aktivnu mRNA. Osim metilacije adenina i gvanina, za SAM je prikazano metiliranje aminokiselina i drugih tvari: kreatin , PC i epinefrin (odnosi se na kateholamine).

degradacija DNK

Degradacija DNK je univerzalna zamjena za većinu stanica tijekom replikacije starih molekula za nove. Proces razgradnje DNA smatra se ireverzibilnom završnom fazom apoptoze, koju kontroliraju proteini B obitelji. s 1-2 (vidi 11. poglavlje).

degradacija mRNA

Postoje 2 mehanizma degradacije mRNA (NMD i SMD procesi) povezana s mehanizmima popravka stanica (vidi Poglavlje 10).

Na sl. 33 je dijagram mehanizma - NMD u sisavaca: NMD proces se događa tijekom translacije, a uz njegovu pomoć, mRNA koja sadrži preuranjeni stop kodoni(PSK), koji prekida translaciju na udaljenosti od 50-55 nukleotida naprijed tijekom čitanja slijeda egzon-egzon koji je rezultat spajanja.

Prekursor mRNA (pre-mRNA) u jezgri vezan je za CBP80-CBP20 heterodimer glavnog proteina koji veže nuklearnu kapu (CBP).

Nakon formiranja 3" kraja, pre-mRNA se povezuje s nuklearnim poli (A)-vezujućim Upf3a proteinom ili PABP? proteinom (PABP). Zatim se pre-mRNA spaja i pretvara u mRNA,

Riža. 33. Shema NMD u sisavaca (prema Maquat L., 2005.)

koji se veže na kompleks koji sadrži CBP80-CBP20, PABPN1 i citoplazmatski protein PABPC, a zatim se pridružuje proteinima kompleksa egzon-egzon ili EJC, koji se nalazi 20-24 nukleotida naprijed. Brojni proteini služe kao komponente EJC-a, uključujući:

Proteini za spajanje pre-mRNA (Pnn/DRS, RNPS1, SRm160, UAP56);

Proteini uključeni u izvoz mRNA (REF/Aly, Y14, Magoh);

Proteini čije funkcije nisu u potpunosti shvaćene (PYM, eIF4AIII i Barentsz/MLN512).

Dodatni proteini se također mogu vezati na EJC kompleks:

NMD faktori (Upf3 ili Upf3a, Upf3X ili Upf3b, Upf2);

Protein Upf1 (priložen, očigledno, prolazno).

Vjeruje se da su proteini Upf3/Upf3X, koji imaju pretežno nuklearnu lokalizaciju, sposobni kretati se u citoplazmu i komunicirati s proteinom Upf2, koji je koncentriran duž citoplazmatskog ruba nuklearne ovojnice. Kada se kreću, formiraju se primarni kompleks inicijacije prijevoda ili mRNP. Ovaj kompleks prolazi kroz primarni ciklus translacije bilo u vezi s jezgrom ili s citoplazmom, budući da im mRNA služi kao pridruženi supstrat za NMD.

Proces NMD događa se nakon PSC prepoznavanja tijekom prvog ciklusa prevođenja. Ako je translacija prekinuta na PSC-u koji je više od 50-55 nukleotida uzvodno od spoja ekson-egzon, tada Upf1 pokreće NMD proces interakcijom s EJC-povezanim Upf2 proteinom.

Izravna degradacija besmislenih transkripata u stanicama sisavaca događa se u smjeru 5" - 3" i 3" - 5" uključujući, respektivno, dekapiranje i djelovanje 5" - 3" egzonukleotskih čimbenika ili dedenilaciju i djelovanje 3" - 5" egzosomalni faktori.

Uključenost EJC kompleksa u proces NMD potkrijepljena je podacima da mRNA koje sadrže PSC i mRNA dobivene iz gena bez introna ne prolaze kroz NMD. Samo novosintetizirane mRNA služe kao mete za NMD, dok se stabilne mRNA ne razgrađuju.

Pokazalo se da NMD ometa brojne besmislice, uključujući:

mRNA koja se odnosi na alternativne proizvode spajanja;

mRNA potrebna za selenoproteine;

mRNA s otvorenim okvirom za čitanje;

je li NMD u kompleksu s ribosomima koji prevode proteine ​​ili citoplazmatskim ekstraribosomalnim mjestima degradacije mRNA.

Učinkovitost NMD-a u pravilu ne ovisi o lokalizaciji PSC-a i povećanju broja EJC kompleksa. Međutim, učinkovitost NMD-a može se poboljšati drugim mehanizmima, kao što je modeliranje (zamjena) različitih genskih sekvenci.

Uloga NMD-a u drugim staničnim procesima nastavlja se proučavati. Na primjer, jedan od njegovih čimbenika - SMG1 - uključen je u prepoznavanje i/ili popravak oštećenja DNK, drugi čimbenik - Upfl - uključen je u besmislice posredovano alternativno spajanje, kao i u nedavno otkriveni novi put za razgradnju mRNA - takozvana posredovana degradacija mRNA ili SMD . U slučaju SMD mehanizma razgradnje, protein koji veže RNA izravno stupa u interakciju s Upfl proteinom, uzrokujući razgradnju mRNA na dovoljno udaljenoj udaljenosti od PSC, uključujući normalni stop kodon.

Istodobno, funkcionalna namjena ovih čimbenika nije konačno određena za SMD mehanizam.

Metabolizam aminokiselina i njegovi poremećaji

Aminokiseline nastaju iz keto kiselina i amonijaka (amino skupine). Koriste se za sintezu različitih proteina, uključujući komponente staničnih membrana, neurotransmitera (npr. 5-hidroksitriptamin i gama-aminobutirat ili GABA), hormone (npr. tiroksin), hem i druge tvari. Izvori aminokiselina su hrana i proizvodi staničnog metabolizma.

Glavne aminokiseline dijele se na:

Nezamjenjivi (dolaze isključivo izvana), ima ih 10;

Zamjenjivi (dolaze izvana i sintetizirani u tijelu), također ih ima 10.

Samo jedna aminokiselina - arginin - potrebna je tijelu tijekom ograničenog razdoblja razvoja (isključivo tijekom njegovog rasta), dok je preostalih 19 aminokiselina uvijek potrebno.

Lizin, fenilalanin i triptofan smatraju se apsolutno neophodnim. Cistein se može dobiti iz fenilalanina, a tirozin iz metionina. Esencijalne aminokiseline su ili ketogene (tvore acetil-CoA, koji se pretvara u ketonska tijela) ili glikogene (povećavaju razinu glukoze u krvi i, kod dijabetičara, mokraću). Međutim, leucin i lizin su i ketogeni i glikogeni.

Na sl. 34 je dano opća shema metabolizam aminokiselina. Kao što je prikazano na dijagramu, višak aminokiselina nastaje na račun aminokiselinskih ostataka koji se ne koriste u biosintezi proteina ili za druge potrebe stanice.

Nastali višak aminokiselina u obliku metaboličkog fonda koristi se (kada se razgrade) za proizvodnju energije i stvaranje energetskih rezervi (masti i glikogena), a amin dušik se izlučuje mokraćom u obliku uree.

Ako je potrebno, funkcionalni mišićni proteini (u tijelu ih ima najviše) mogu postati rezerve za proizvodnju aminokiselina. U ljudi je identificiran niz nasljednih bolesti povezanih s poremećajima metabolizma aminokiselina (vidi Poglavlje 21). Za bolesnike s takvim poremećajima karakterističan je nedostatak ili višak određene aminokiseline, što dovodi do

Riža. 34. Opća shema metabolizma aminokiselina (prema Elliotu V., Elliotu D., 2002.)

loša probava i apsorpcija hrane, iscrpljenost organizma, usporen psihomotorni i tjelesni razvoj, edem tkiva, neurološki i drugi simptomi temeljeni na sintezi neispravnih proteina.

Najviše tipičan primjer Ove bolesti su autosomno recesivna fenilketonurija (PKU), koja nastaje kao posljedica nedostatka enzima fenilalanin-4-hidroksilaze

PKU ima niz genokopija (najčešće malignih) koje se razvijaju kao rezultat nedostatka 6-piruvoiltetrahidropterin sintaze (11q22.3-q23.3), citosolne dihidropteridin reduktaze (4p15.31), citosolne gvanozin ciklohidrolmaze ), ili tetrahidrobiopterin kofaktor BH 4 hidrolaze aromatskih aminokiselina: fenilalanin, tirozin i triptofan (gen također nije mapiran).

To također uključuje genokopiju PKU-a zbog nedostatka dehidrofolat reduktaze.

Prije razmatranja mehanizama patogeneze genokopija fenilketonurije, napominjemo da u organizmu koji normalno funkcionira, fenilalanin ne podliježe deaminaciji, već se pretvara u tirozin (pod djelovanjem fenilalanin-4-hidroksilaze).

U PKU je sinteza tirozina otežana ili potpuno blokirana, a fenilalanin je "prisiljen" na deaminaciju u fenilpiruvat (keto kiselinu), koji se izlučuje urinom.

U vezi s ovim značajkama metabolizma fenilalanina u organizmu i prisutnosti genokopija PKU, napravljena je analiza sastava slobodnih aminokiselina i rezultata metabolizma fenilalanina u krvnoj plazmi netrudnica i trudnica. - nositelji gena PKU (Vasilyeva O.V., 1999.). Sastav slobodnih aminokiselina u krvnom serumu netrudnih žena (prva grupa) karakteriziran je omjerom esencijalnih i neesencijalnih aminokiselina od 38 odnosno 62%, kao i omjerom hidrofobnih i neutralnih prema ostalim aminokiselinama od 71 do 29%. Zabilježene su najveće koncentracije alanina, treonina, lizina i arginina; najmanji - asparaginska i glutaminska kiselina.

Analizirajući korelacije između kvantitativnih karakteristika spektra aminokiselina, utvrđena su tri stupnja konjugacije kvantitativnih pokazatelja.

lyable sustavi: visoka, srednja i niska razina povezanosti aminokiselina.

Odnosno, visoke razine su lizin, fenilalanin i tirozin; srednje razine su histidin, cistein i valin; niske razine su leucin, izoleucin, metionin, alanin i asparaginska kiselina. Osim ove tri razine, identificirane su razine korelacije karakteristične za arginin i glutaminsku kiselinu, kao i za serin i treonin. Dobivene podatke autor je objasnio strukturnim i funkcionalnim značajkama aminokiselina:

Fenilalanin je prekursor tirozina;

Fenilalanin, tirozin i lizin sudjeluju u sintezi acetil-CoA bez srednjeg stvaranja piruvata;

Arginin, histidin i valin mogu sudjelovati u sintezi glutaminske kiseline;

Leucin, izoleucin i metionin su hidrofobne aminokiseline;

Alanin nastaje tijekom transaminacije piruvata, koji može postati osnova za sintezu glicina; aspartat služi kao donor amino skupine.

Fiziološka trudnoća dovela je do promjena u fondu slobodnih aminokiselina zbog smanjenja sadržaja glicina, valina, leucina u prvom tromjesečju; u drugom trimesteregistidin, fenilalanin i cistein. Ako je prema masovnom (pilot) probiru trudnica razina fenilalanina u krvnoj plazmi odgovarala 1,2 mg%, onda je to ocijenjeno kao kriterij za odabir žena u skupinu “potencijalnih heterozigota” za PKU gen .

Ako je ekspresija gena PKU skrivenog u majčinom tijelu dovela u prvom tromjesečju trudnoće do povećanja razine fenilalanina u krvnoj plazmi iznad 10 mg%, onda je to procijenjeno kao uzrok poremećaja u razvoju fetusa.

Obvezno heterozigotno nošenje gena za PKU kod majki koje su rodile djecu s PKU (druga grupa), u usporedbi sa ženama bez PKU gena (treća grupa) očituje se poremećajima u metaboličkom fondu aminokiselina u vidu visoke koncentracije glutaminske i asparaginske kiseline, treonina i glicina.

Konstatirajući veliki teorijski i praktični značaj rada O.V. Vasiljeva, možemo zaključiti da su trenutne ideje o spektru i mehanizmima manifestacije različitih genokopija

PKU (i eventualno genokopije kod drugih nasljednih metaboličkih bolesti – NBO aminokiseline) treba značajno proširiti. To se može učiniti ne samo analizom fonda svih aminokiselina grupiranih u zasebne skupine ovisno o stupnju konjugacije s njihovim strukturnim i funkcionalnim karakteristikama, već i analizom uloge proteina enzima koji sudjeluju u metabolizmu ovih aminokiselina. Ovaj zaključak potkrepljuje i primjer autosomno recesivne leucinoze ili bolesti mokraće javorovog sirupa, kod koje su identificirane tri genokopije zbog nedostatka enzima: dehidrogenaze alfa-keto kiseline s različitim bočnim lancima, tip I A (19q13.1-13.2), tip I B (6p21-p22) i tip II (1p31). Leucinoza se razvija kao posljedica kršenja oksidativne dekarboksilacije alfa-keto kiselina koje prate stvaranje alifatskih aminokiselina: leucina, izoleucina i valina.

Završavajući razmatranje podataka o značaju metabolizma pojedinih aminokiselina, važno je napomenuti da se uz nedostatak može uočiti i njihov višak, a zatim se pacijentima dijagnosticiraju, na primjer, bolesti kao što su:

alkaptonurija(3q2) - rezultat poremećenog cijepanja tirozina zbog viška homogentizinske kiseline, koja je njegov difenolni produkt; u ovom slučaju, difenol se kombinira s atmosferskim kisikom i tvori pigment, zbog čega urin postaje tamni;

cistationurija(16q) je višak cistationa (vidi dolje).

Sinteza aminokiselina

Prekursori bazičnih aminokiselina su 5 kemijskih spojeva: alfa-ketoglutarat, 3-fosfoglicerat, oksaloacetat (R = CH 2 COO), fosfoenol-piruvat, piruvat (R = CH 3) i dva monosaharida pentoznog puta phos. Razmotrite mehanizme njihove transformacije u aminokiseline.

Aminokiseline kao produkti metilacije

Aminokiseline mogu biti produkti metilacije ili prijenosa metilne skupine s donora metionina na različite spojeve (vidi gore). Kada metionin reagira s ATP-om, njegova NH 3 + skupina se aktivira da nastane sulfonijev kation, ili S-adenizilmetionin (SAM). Prijenos metilne skupine kataliziraju transmetilaze.

Tijekom ove reakcije tri fosfatne skupine ATP-a se pretvaraju u pirofosfat (PP) i anorganski fosfor (P), a zatim se PP dijeli na dvije molekule P.

Prvo, SAM se pretvara u S-adenozilhomocistein, koji se pretvara u homocistein-metionin (ima SH skupinu, ili tiolnu skupinu, umjesto S-CH 3 grupe). Tiolna skupina se zatim prenosi iz homocisteina u serin kako bi nastao cistein. Međuprodukt u ovoj reakciji je cistation, čiji se višak izlučuje mokraćom.

Proizvodi SAM metilacije su također: kreatin, fosfolipid - PC i kateholamin - adrenalin.

Aminokiseline kao produkti transaminacije

Aminokiseline mogu biti produkti transaminacije ili deaminacije. Na primjer, glutaminsku kiselinu sintetizira glutamat dehidrogenaza, čiji su kofaktori NAD+ i NADP+. Ova reakcija je reverzibilna.

Donori glutaminske kiseline su asparaginska kiselina i alanin, koji nastaju tijekom transaminacije oksaloacetata i piruvata. Glutaminska kiselina se deaminira eliminacijom dva atoma vodika u prisutnosti glutamat dehidrogenaze korištenjem NAD+ ili NADP+ kao oksidansa. Ovaj enzim alosterički inhibiraju ATP i GTP (označuju velike zalihe energije), ali ga aktiviraju ADP i GDP (ukazuju na nedostatak energije).

Nakon deaminacije glutaminske kiseline nastaje alfa-ketoglutarat koji je uključen u Krebsov ciklus(ciklus limunske kiseline), koji omogućuje oksidaciju glutaminske kiseline

na H2O i CO2.

Budući da se alfa-ketoglutarat pretvara u oksaloacetat, može sudjelovati u sintezi glukoze, t.j. glutaminska kiselina je glikogena aminokiselina.

Za ostale aminokiseline (osim glutamina) ne postoje odgovarajuće dehidrogenaze. Stoga njihova deaminacija ne ide u jednu, već u dvije faze: prva faza je transaminacija, druga faza je deaminacija. Općenito, ovaj metabolički put zajednički za sve aminokiseline naziva se transaminacija ili deaminaciju.

Transaminaciju kataliziraju aminotransferaze (transaminaze), koje su specifične za različite aminokiseline.

Aktivni centri transaminaza sadrže koenzim piridoksal-5-fosfat (PP), koji djeluje kao elektrofilni intermedijer, koji prvi prihvaća amino skupinu

(služi kao njegov akceptor), a zatim ga (kao donor) prenosi na keto kiselinu.

Radna skupina PF-a je aldehidna skupina (CHO).

PF uključuje tri derivata vitamina B 6: piridoksal, piridoksin i piridoksamin.

Mehanizam transaminacije može se pokazati na primjeru alanina, koji je transportni oblik amino dušika u krvi.

Oko 30% amino dušika koncentrirano je u alaninu, koji nakon razgradnje mišićnih proteina ulazi u jetru i nastaje iz piruvata tijekom transaminacije drugih aminokiselina.

Kada alanin i alfa-ketoglutarat međusobno djeluju, nastaje piruvat koji reagira s glutamatom, to je prva razina. U drugoj fazi Glutamat dodaje NAD+ i vodu da nastane ketoglutarat, koji reagira s NaPH+ i NH 4 . Alanin se deaminira u jetri. Nastali amonijak ide na sintezu uree, a piruvat - na sintezu glukoze, koja se s krvlju vraća u mišiće, zatvarajući glukozno-alaninski ciklus prijenosa amonijaka. Ovaj ciklus je od posebne važnosti tijekom posta, kada se aminokiseline iz razgradnje mišićnih proteina koriste tijekom glukoneogeneze u jetri.

Sinteza serina i glicina

Serin se sintetizira u tri koraka iz glikozil-3-fosfat glicerola, koji se najprije oksidira u keto kiselinu (trifosfat hidroksipiruvat); transaminira se glutaminskom kiselinom i pretvara u 3-fosfat-serin, koji se hidrolizira u serin i anorganski fosfor.

Glicin se sintetizira uklanjanjem hidroksimetilne skupine iz serina (vidi gore). Reakcija dolazi uz sudjelovanje tetrahidrofolne kiseline, koja je nositelj monougljikovih skupina.

Ova vrsta prijenosa važna je za sintezu nukleotida.

Sinteza drugih aminokiselina

Glutamin (kao i alanin) služi kao transportni oblik amonijaka u krvi, koji nastaje tijekom deaminacije aminokiselina.

Amonijak je toksičan i stoga ne ulazi u jetru u slobodnom obliku, već u kombinaciji s glutaminskom kiselinom, tvoreći amid glutaminske kiseline uz sudjelovanje enzima glutamin sintetaze, ili

glutamin. Kao međuproizvod, gama-glutamil fosfat (anhidrit glutaminske kiseline i fosforna kiselina) je visokoenergetski spoj koji može komunicirati s amonijevim ionima uz sudjelovanje sintetaze (vidi Poglavlje 8).

Izvor glutamina je alfa-ketoglutarat iz Krebsovog ciklusa, koji prolazi kroz transaminaciju s drugim aminokiselinama.

Glutamin se krvlju transportira do jetre, gdje se hidrolizira glutaminazom, a amonijak koji se pri tom procesu oslobađa koristi se za sintezu uree.

Fenilalanin je aromatična aminokiselina čiji se višak u organizmu koji normalno funkcionira pretvara u tirozin uz sudjelovanje fenilalanin-4-hidroksilaze, koja opskrbljuje 2 atoma vodika iz koenzima tetrahidrobiopterina (vidi gore).

Leucin, izoleucin i valin su alifatske aminokiseline čiji se međuprodukti akumuliraju kao keto kiseline u leucinozi (vidi gore).

Metabolizam drugih spojeva iz aminokiselina

Osim bjelančevina, od aminokiselina nastaju: amini (kao rezultat dekarboksilacije); kateholamini ili hormoni slični u strukturi kateholu (npr. 1,2-dehidroksibenzen), uključujući dopamin, epinefrin i norepinefrin; neurotransmiteri (GABA i 5-hidroksitriptamin), kao i hormon - tiroksin.

Amino skupine nakon njihovog uklanjanja iz aminokiselina izlučuju se mokraćom u obliku uree - to je inertan neotrovan spoj topiv u vodi.

Urea nastaje u jetri kada se grupa gvanidina odcijepi od arginina. U tom slučaju usput nastaje aminokiselina - ornitin, koji nije dio glavnih proteina tijela.

Za pretvorbu ornitina natrag u arginin koriste se atom ugljika dobiven iz ugljičnog dioksida i amino dušik koji se oslobađa tijekom metabolizma bilo koje od osnovnih aminokiselina.

Stvaranje arginina iz ornitina događa se u nekoliko faza. Kao međuproizvod, formira se aminokiselina - citrulin, koji također nije dio glavnih proteina tijela; potiče sintezu uree u jetri (poput ornintina i arginina).

Razgradnja proteina

Razgradnja proteina je zamjena starih proteinskih molekula novim molekulama. Javlja se u svim stanicama i tkivima tijela tijekom metabolizma. Proteini imaju različit životni vijek. Dugovječni proteini su strukturni proteini i hemoglobin. Proteini jetre žive nekoliko dana.

Mnogi proteini imaju životni vijek ne duži od 20 sati, a neki od njih ne žive više od deset ili čak dvije minute.

Zbog različitog životnog vijeka proteina, njihovu razgradnju karakterizira visoka selektivnost.

Tijekom sinteze aminokiselina i naknadne proizvodnje strukturnih i regulatornih proteina iz njih, njihova se apsolutna strukturna (i funkcionalna) točnost ne opaža uvijek. Stoga se u stanicama neminovno stvaraju pogrešne aminokiseline, što povlači za sobom nepravilno savijanje proteina (vidi Poglavlje 3.), a takve proteine ​​stanica uništava, t.j. podvrgnuti procesu uništenja. Za selektivno uništavanje važan je protein, ubikvitin. To je mali protein uključen u ATP-ovisnu reakciju, u kojoj se njegova terminalna karboksilna skupina veže na amino skupinu bočnog lanca ciljnog proteina (lizinski ostaci), koja mora proći razgradnju, t.j. čini se da za nju "markira".

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja je jednostavno. Upotrijebite obrazac u nastavku

Studenti, diplomski studenti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam jako zahvalni.

Hostirano na http://www.allbest.ru/

MOSKVSKO DRŽAVNO TEHNIČKO SVEUČILIŠTE nazvano po N.E. BAUMAN

Biomedicinski fakultet

Zavod za medicinsko-tehničke informacijske tehnologije

Metabolizam aminokiselina i njegova uloga u životu organizma

(iz biokemije)

Evdokimova M.P. Grupa: BMT2-32

Voditelj: Yershov Yu.A.

Moskva 2012

Koncept aminokiselina

Metabolizam aminokiselina

Glavni putovi metabolizma aminokiselina

Deaminacija

Transdeaminacija

Dekarboksilacija

Kršenje metabolizma aminokiselina

Zaključak

metabolizam organskih spojeva aminokiselina tirozin

Svrha: Opisati putove metabolizma aminokiselina i odrediti značaj metaboličkog procesa.

Koncept aminokiselina

Aminokiseline su najvažnije, a neke od njih su vitalni organski spojevi, čija molekula istovremeno sadrži karboksilne i aminske skupine.

Aminokiseline obavljaju mnoge funkcije u živim organizmima. Oni su strukturni elementi peptida i proteina, kao i drugih prirodnih spojeva. Svi proteini, bilo iz najstarijih linija bakterija ili iz viših organizama, koriste isti skup od 20 različitih aminokiselina, kovalentno vezani prijatelj s prijateljem u specifičnom slijedu karakterističnom samo za dati protein. Doista izvanredno svojstvo stanica je njihova sposobnost kombiniranja 20 aminokiselina u različitim kombinacijama i sekvencama, što rezultira stvaranjem peptida i proteina s potpuno različitim svojstvima i biološkom aktivnošću. Od istih građevnih blokova različiti organizmi mogu proizvesti tako raznolike proizvode kao što su enzimi, hormoni, protein očne leće, perje, paučina, mliječni proteini, antibiotici, gljivični otrovi i mnoge druge spojeve obdarene specifičnom aktivnošću. Također, neke od aminokiselina su neurotransmiteri ili prekursori neurotransmitera, neurotransmitera ili hormona.

Metabolizam aminokiselina

Najvažniju i nezamjenjivu ulogu u životu organizama ima metabolizam aminokiselina. Neproteinogene aminokiseline nastaju kao međuprodukti tijekom biosinteze i razgradnje proteinogenih aminokiselina ili u ciklusu uree. Osim toga, za životinje i ljude, aminokiseline - građevni blokovi proteinskih molekula - glavni su izvori organskog dušika, koji se prvenstveno koristi za sintezu tjelesno specifičnih proteina i peptida, a od njih - tvari koje sadrže dušik neproteinske prirode (purinske i pirimidinske baze, porfirini, hormoni, itd.).

Ako je potrebno, aminokiseline mogu poslužiti kao izvor energije za tijelo, uglavnom zbog oksidacije njihovog ugljičnog kostura.

Glavni pravci metabolizma aminokiselina.

Prividna postojanost kemijski sastavživog organizma održava se zahvaljujući ravnoteži između procesa sinteze i uništavanja njegovih sastavnih komponenti, t.j. ravnoteža između katabolizma i anabolizma. U rastućem organizmu ta se ravnoteža pomiče prema sintezi proteina, t.j. anabolička funkcija prevladava nad kataboličkom. U tijelu odrasle osobe, kao rezultat biosinteze, dnevno se ažurira do 400 g proteina. Štoviše, različiti proteini se ažuriraju različitim brzinama - od nekoliko minuta do 10 ili više dana, a takav protein kao što je kolagen praktički se ne ažurira tijekom cijelog života tijela. Općenito, poluživot svih proteina u ljudskom tijelu je oko 80 dana. Od toga se oko četvrtina proteinogenih aminokiselina (oko 100 g) nepovratno razgrađuje, koje se moraju obnavljati na račun bjelančevina hrane, ostale aminokiseline djelomično sintetizira tijelo. Kod nedovoljnog unosa bjelančevina hranom tijelo koristi bjelančevine nekih tkiva (jetra, mišići, plazma i dr.) za usmjerenu sintezu bjelančevina drugih vitalnih organa i tkiva: srčanog mišića i dr. Biosinteza proteina se provodi samo ako je svih 20 prirodnih aminokiselina prisutno kao početni monomeri, svaki u pravoj količini. Dugotrajna odsutnost i nedovoljan unos čak i jedne od 20 aminokiselina dovodi do nepovratnih promjena u tijelu.

Proteini i aminokiseline najvažniji su spojevi životinjskih organizama koji sadrže dušik – oni čine više od 95% biogenog dušika. Pojam ravnoteže dušika (AB) neraskidivo je povezan s metabolizmom proteina i aminokiselina, što se podrazumijeva kao razlika između količine dušika unesenog u organizam hranom (Nin) i količine dušika izlučenog iz tijela ( Nout) u obliku krajnjih produkata metabolizma dušika, uglavnom uree:

AB \u003d N ulaz - N izlaz, [g dan -1]

Uz pozitivnu ravnotežu dušika, biosinteza proteina prevladava nad procesima njihovog raspada, t.j. manje se dušika izlučuje iz tijela nego što ulazi. Pozitivna ravnoteža dušika opaža se tijekom razdoblja rasta tijela, kao i tijekom oporavka od iscrpljujućih bolesti. Uz negativnu ravnotežu dušika, razgradnja bjelančevina prevladava nad njihovom sintezom, a više dušika se izlučuje iz tijela nego što ulazi. Ovo stanje moguće je starenjem tijela, gladovanjem i raznim iscrpljujućim bolestima. Normalno, praktički zdrava odrasla osoba ima ravnotežu dušika, t.j. količina dušika unesenog u tijelo jednaka je količini izlučenog. Norme proteina u prehrani kada se postigne ravnoteža dušika su u prosjeku 100-120 g·dan -1.

Apsorpcija slobodnih aminokiselina koja nastaje hidrolizom proteina događa se uglavnom u tankom crijevu. Ovaj proces je aktivni transport molekula aminokiselina, koji zahtijeva energiju i ovisi o koncentraciji iona Na+. Pronađeno je više od pet specifičnih transportnih sustava, od kojih svaki prenosi aminokiseline najbliže po kemijskoj strukturi. Različite aminokiseline mogu se međusobno natjecati za mjesta vezanja na transportnim proteinima ugrađenim u membranu (vidi Poglavlje 15. ovog odjeljka). Dakle, apsorbirane aminokiseline u crijevima ulaze u jetru kroz portalni sustav, a zatim ulaze u krv.

Daljnji katabolizam aminokiselina do konačnih proizvoda kombinacija je reakcija deaminacije, transaminacije i dekarboksilacije. Istovremeno, svaka pojedinačna aminokiselina ima svoj specifični metabolički put.

Deaminacija aminokiselina

Deaminacija je uklanjanje amino skupina iz aminokiselina kako bi nastao amonijak. Upravo s reakcijama deaminacije najčešće počinje katabolizam aminokiselina. U živim organizmima moguća su četiri tipa deaminacije aminokiselina.

Zajednički produkt sve četiri vrste deaminacije je amonijak – spoj koji je prilično toksičan za stanice i tkiva, pa se u tijelu detoksificira (vidi dolje). Kao rezultat deaminacije zbog "izgubljenih" amino skupina u obliku amonijaka, ukupan broj aminokiselina se smanjuje. Većinu živih organizama, uključujući ljude, karakterizira oksidativna deaminacija aminokiselina, dok se druge vrste deaminacije nalaze samo u nekim mikroorganizmima.

Oksidativnu deaminaciju L-aminokiselina provode oksidaze prisutne u jetri i bubrezima. Uobičajeni koenzim L-aminokiselinske oksidaze je FMN, koji djeluje kao prijenosnik vodika od aminokiseline do kisika. Ukupna reakcija oksidativne deaminacije je sljedeća:

R-CH(NH2)-COOH + FMN + H20>

> R-CO-COOH + FMNN 2 + NH 3 + H 2 O 2

Tijekom reakcije nastaje međuspoj – iminokiselina, koja se zatim hidratizira da nastane keto kiselina. Osim ketokiseline i amonijaka, kao glavnih proizvoda deaminacije, u ovoj reakciji nastaje i vodikov peroksid, koji se zatim uz sudjelovanje katalaze razlaže na vodu i kisik:

H 2 O 2 > H 2 O + SO 2

Oksidativna deaminacija, kao samostalan proces, igra neznatnu ulogu u pretvorbi amino skupina aminokiselina; samo se glutaminska kiselina deaminira velikom brzinom. Ovu reakciju katalizira enzim glutamat dehidrogenaza, čiji je koenzim NAD ili NADH. Aktivnost glutamat dehidrogenaze regulirana je alosterskim modifikatorima, GTP i ATP djeluju kao inhibitori, a GDP i ADP djeluju kao aktivatori. Oksidativna deaminacija glutaminske kiseline može se prikazati sljedećom shemom:

HOOS-CH 2 -CH 2 -CH (NH 2) -COOH + NAD>

> HOOS-CH 2 -CH 2 -CO-COOH + NH3 + (NADH + H +)

Ova reakcija je reverzibilna, ali u uvjetima žive stanice, ravnoteža reakcije se pomiče prema stvaranju amonijaka. Druge, neoksidativne vrste deaminacije karakteristične su za serin, cistein, treonin i histidin. Preostale aminokiseline prolaze kroz transdeaminaciju.

Transdeaminacija. Transdeaminacija je glavni put za kataboličku razgradnju aminokiselina. Po nazivu procesa lako je pretpostaviti da se odvija u dvije faze. Prvi je transaminacija, a drugi je stvarna oksidativna deaminacija aminokiseline. Transaminaciju katalizira enzim aminotransferaze, također poznati jednostavno kao transaminaze. Piridoksal fosfat (vitamin B6) djeluje kao koenzim aminotransferaze. Bit transaminacije je prijenos amino skupine s b-amino kiseline na b-keto kiselinu. Dakle, reakcija transaminacije je intermolekularni redoks proces, u kojem ne sudjeluju samo ugljikovi atomi aminokiselina u interakciji, već i piridoksal fosfat.

Dekarboksilacija aminokiselina

Dekarboksilacija aminokiselina je proces uklanjanja karboksilne skupine iz aminokiseline u obliku CO2. Neke aminokiseline i njihovi derivati ​​mogu biti podvrgnuti dekarboksilaciji u uvjetima živog organizma. Dekarboksilaciju kataliziraju posebni enzimi - dekarboksilaze, čiji je koenzim (s izuzetkom histidin dekarboksilaze) piridoksalfosfat. Produkti dekarboksilacije su amini s biološkim djelovanjem – biogeni amini. Većina neurotransmitera i regulatornih čimbenika lokalnog djelovanja (tkivni medijatori koji reguliraju metabolizam) pripadaju ovoj skupini spojeva. Reakcija dekarboksilacije proizvoljne aminokiseline može se predstaviti na sljedeći način:

Dekarboksilaza

Stvaranje biološki aktivnih amina

Tab. prethodnici, kemijska struktura, biološka uloga biogeni amini

Poremećaji metabolizma aminokiselina

Metabolizam u tijelu je vrlo važan proces. Svako odstupanje od norme može dovesti do pogoršanja ljudskog zdravlja. Postoje nasljedni i stečeni poremećaji metabolizma aminokiselina. Najveća stopa metabolizma aminokiselina opažena je u živčanom tkivu. Zbog toga se u neuropsihijatrijskoj praksi razne nasljedne aminoacidopatije smatraju jednim od uzroka demencije.

Kršenje metabolizma tirozina.

Tirozin je, osim što sudjeluje u sintezi proteina, prekursor hormona nadbubrežne žlijezde adrenalina, norepinefrina, medijatora dopamina, hormona štitnjače tiroksina trijodtironina, pigmenata. Poremećaji metabolizma tirozina su brojni i nazivaju se tirozinemije.

Tirozinemija tip I.

Etiologija. Bolest se javlja kada postoji nedostatak fumarilacetoacetat hidrolaze. Istodobno se nakuplja fumarilacetoacetat i njegovi metaboliti koji utječu na jetru i bubrege.

klinička slika.

akutni oblik čini većinu slučajeva s početkom između 2 i 7 mjeseci starosti. a smrt u 90% bolesnika u dobi od 1-2 godine zbog zatajenja jetre.

Na kronični oblik bolest se razvija kasnije, napreduje sporije. Očekivano trajanje života je oko 10 godina. Osnove liječenja . Liječenje je neučinkovito. Koristi se dijeta sa smanjenjem količine proteina, fenilalanina i tirozina, injekcije glutationa. Potrebna transplantacija jetre.

Tirozinemija tip 2. Mnogo rjeđa bolest.

Etiologija. Bolest se javlja kada postoji nedostatak tirozin aminotransferaze.

klinička slika. Mentalna i tjelesna retardacija, mikrocefalija, katarakta i keratoza rožnice (pseudoherpetički keratitis), hiperkeratoza kože, samoozljeđivanje, poremećena fina koordinacija pokreta.

Osnove liječenja . Dijeta s malo tirozina je učinkovita i lezije kože i rožnice brzo nestaju.

Tirozinemija u novorođenčadi.

Etiologija. Neonatalna tirozinemija (tip 3) posljedica je nedostatka hidroksifenilpiruvat hidroksilaze. Češće se viđa kod prijevremeno rođenih beba.

klinička slika. Smanjena aktivnost i letargija. Anomalija se smatra bezopasnom. Nedostatak askorbinske kiseline pojačava kliničku sliku.

Osnove liječenja. Dijeta sa smanjenjem količine proteina, fenilalanina, tirozina i visokim dozama askorbinske kiseline.

alkaptonurija.

Etiologija. Genetska autosomno recesivna enzimopatija. Bolest se temelji na smanjenju aktivnosti jetrenog enzima homogentizat oksidaze, kao rezultat toga, homogentizinska kiselina se nakuplja u tijelu.

klinička slika. Budući da se homogenizat na zraku polimerizira u spoj sličan melaninu, najčešći i konstantni simptom je tamna mokraća, a na peleni i donjem rublju ostaju tamnosmeđe mrlje. Inače, bolest se ne manifestira u djetinjstvu.

S godinama se homogentizinska kiselina akumulira u formacijama vezivnog tkiva, bjeloočnici i koži, uzrokuje duboku nijansu uha i nosne hrskavice, mrlje na područjima odjeće, znojenju područja tijela (pazuha).

Istodobno, homogentizinska kiselina inhibira lizil hidroksilazu, sprječavajući sintezu kolagena, što čini formacije hrskavice krhkim. Do starosti se javlja degenerativna artroza kralježnice i velikih zglobova, sužavaju se međukralješni prostori.

Osnove liječenja. Iako učinkovite načine nepoznato, po analogiji s drugim poremećajima aminokiselina, preporučuje se s ranoj dobi ograničiti unos fenilalanina i tirozina koji bi trebali spriječiti razvoj okronoze i poremećaja zglobova. Dodijelite velike doze askorbinske kiseline za zaštitu aktivnosti lizil oksidaze.

albinizam

Etiologija. Bolest je uzrokovana potpunim ili djelomičnim nedostatkom u sintezi enzima tirozinaze (frekvencija 1:20 000) koji je neophodan za sintezu dihidroksifenilalanina u pigmentnim stanicama.

klinička slika. U potpunom odsustvu enzima, totalna deligmentacija kože, kose, očiju i boja je ista za sve rasne skupine i ne mijenja se s godinama. Koža ne tamni, nevusi, staračke pjege su potpuno odsutne, razvija se fotodermatitis. Snažno izražen nistagmus, fotofobija, dnevno sljepilo, crveni zjenički refleks. Uz djelomičnu insuficijenciju, bilježe se svijetložuta kosa, blago pigmentirani madeži i vrlo svijetla koža.

parkinsonizam .

Etiologija. Uzrok parkinsonizma (učestalost nakon 60 godina 1:200) je niska aktivnost tirozin hidroksilaze ili DOPA dekaboksilaze u živčanom tkivu, uz razvoj nedostatka neurotransmitera dopamina i nakupljanje tiramina.

klinička slika. Najčešći simptomi su ukočenost mišića, ukočenost, drhtanje i spontani pokreti.

Osnove liječenja. Potrebna je sustavna primjena medicinskih analoga dopamina i primjena inhibitora monoaminooksidaze.

Fumarat acetoacetat

Fenilketonurija

Etiologija. deficit fenilalanin hidroksilaze. Fenilalanin se pretvara u fenilpiruvat.

klinička slika.

§ Kršenje mijelinizacije živaca

§ Masa mozga je ispod normalne.

§ Mentalna i tjelesna retardacija.

Dijagnostički kriteriji:

§ razina fenilalanina u krvi.

§ FeCl3 test.

§ DNK uzorci (prenatalno).

Zaključak

Metabolizam proteina i aminokiselina igra važnu i nezamjenjivu ulogu u životu organizama. Ovo je mehanizam izbrušen do najsitnijih detalja. Proučavanje metabolizma proteina omogućuje nam da detaljno razumijemo duboko značenje koje je svojstveno najvažnijem biološkom postulatu, koji kaže da "organizmi postaju proteini". Ovaj postulat sadrži izvanredno biološko značenje koje je svojstveno isključivo proteinskim spojevima.

Glavna literatura

1. Ershov YuA, Zaitseva NI. Osnove biokemije za inženjere. MSTU 2010

2. Ershov Yu.A. et al. opća kemija. M. 2011.

3. Leninger A. Osnove biokemije. M. Mir. 1985. 1055 str.

4. Nikolaev A. Ya., Biološka kemija, M. "Agencija za medicinske informacije", 2004.

5. Florentiev V. L., Biokemija. - M., 2004. - 464 str.

6. Berezov T.T., Korovkin B.F., Biološka kemija. M, Medicina, 1998

7. Eršov Yu.A. itd. Opća kemija. 8. izd. M. VS. 2009. 560 str.

8. Ershov Yu.A. i dr. Kinetika i termodinamika biokemijskih i fizioloških procesa. M. Medicina. 1990. 208 str.

9. Kolman Ya., Rem K.-G. Vizualna biokemija. M., Mir, 2004. 269 str.

Hostirano na Allbest.ru

Slični dokumenti

Proces metabolizma proteina, aminokiselina i pojedinih aminokiselina. Biogeni amini, njihova uloga i značaj. Oksidacija biogenih amina (monoamin oksidaza). Uloga histamina u razvoju upale i alergijskih reakcija. Antihistaminici, njihovi zadaci i funkcije.

prezentacija, dodano 13.04.2015


Proučavanje hormona - derivata aminokiselina, obilježja njihove sinteze i mehanizma djelovanja stanice. Fiziološka uloga kateholamina i njihova funkcija – mobilizacija obrambenih snaga organizma pod stresom. Analiza učinka na sekreciju.

test, dodano 27.02.2010


Uloga minerala u osiguravanju normalnog tijeka vitalnih procesa ljudskog tijela. Pripravci koji sadrže makro- i mikroelemente. Pripravci aminokiselina, lijekovi za parenteralnu prehranu kada je uobičajeno nemoguće.

sažetak, dodan 19.08.2013


Uloga aminokiselina za ljudski organizam i nasljedni poremećaji njihova metabolizma. Fenilketonurija i oblici bolesti. Učestalost homocistinurije i kompleks njezinih značajki. Histidinemija: kliničke manifestacije i oblici. Biokemijska dijagnoza leukodistrofije.

sažetak, dodan 11.05.2009


Posebno mjesto metabolizma proteina u raznolikim transformacijama tvari u svim živim organizmima. Povrede biosinteze i razgradnje proteina u organima i tkivima. Nasljedni defekti u biosintezi proteina. Poremećaji u izlučivanju i završnim fazama metabolizma aminokiselina.

sažetak, dodan 22.01.2010


Opis fenilketonurije - nasljedne metaboličke bolesti jedne od važnih aminokiselina (fenilalanin), zbog nedostatka ili potpunog odsutnosti enzima potrebnog za metabolizam. Etiologija i patogeneza bolesti, neurološki simptomi, liječenje.

prezentacija, dodano 15.05.2015


Uloga jetre i bubrega u metabolizmu proteina. Norme proteina u prehrani. Sudjelovanje aminokiselina u procesima biosinteze i katabolizma. Izmjena nukleotida tkiva. Sinteza i katabolizam DNA i RNA. Regulacija procesa metabolizma dušika. Patologija metabolizma dušika.

seminarski rad, dodan 06.12.2008


Upoznavanje s pojmom, suštinom i procesima metabolizma. Razmatranje značajki stvaranja molekula aminokiselina, ugljikohidrata, lipida i nukleinskih kiselina. Stvaranje svih stanica i tkiva, oslobađanje energije u procesu metabolizma u tijelu.

prezentacija, dodano 02.06.2015


Klasifikacija i kliničke manifestacije metaboličkih poremećaja. Nasljedni metabolički poremećaji. Prevalencija nasljednih metaboličkih bolesti s neonatalnim debijem. Kliničke karakteristike prirođenih metaboličkih mana.

prezentacija, dodano 03.07.2015


Uloga staničnih organela u energetskim procesima, živčane stanice. Metabolizam ugljikohidrata i značajke opskrbe mozga energijom. Metabolizam lipida, proteina i aminokiselina. Uloga vode u osiguravanju funkcioniranja. Cerebralni energetski metabolizam.