Od pojedinačnih znakova do sušila za kosu Engleski biolog V. Bateson bio je jedan od onih koji su formulirali cijele znanstvene pravce i lukavo razlikovali “bitno od nevažnog”. Osmislio je pojam "genetika" 1906. godine i bio je organizator prvih konferencija o hibridizaciji,

3. Kretanje pojedinačnih stanica Mnogi procesi morfogeneze ne odvijaju se pomicanjem staničnih slojeva, već pomicanjem pojedinačnih stanica. Ponekad dolazi do pomicanja sloja stanica s djelomičnim gubitkom njegove epitelne strukture. Na primjer,

Poglavlje 496. Zašto postoji dvadeset kodiranih aminokiselina? (XII) Neiskusnom čitatelju može se učiniti da su elementi stroja za genetsko kodiranje opisani u prethodnom poglavlju tako detaljno da se do kraja čitanja čak počeo nekako umarati, osjećajući da je pomalo

Poglavlje 8 Uvod u metabolizam Metabolizam ili metabolizam skup je kemijske reakcije u tijelu, koje mu osiguravaju tvari i energiju potrebnu za život. Metabolički proces popraćen stvaranjem jednostavnijih

Metabolizam fruktoze Značajna količina fruktoze, nastala tijekom razgradnje saharoze, pretvara se u glukozu u crijevnim stanicama prije ulaska u sustav portalne vene. Drugi dio fruktoze se apsorbira pomoću proteina nosača, tj. po

Metabolizam galaktoze Galaktoza nastaje u crijevima kao rezultat hidrolize laktoze.Poremećeni metabolizam galaktoze očituje se nasljednom bolešću - galaktozemijom. Posljedica je urođenog enzimskog defekta

Metabolizam laktoze Laktoza, disaharid, nalazi se samo u mlijeku, a sastoji se od galaktoze i glukoze. Laktozu sintetiziraju samo sekretorne stanice žlijezda sisavaca tijekom laktacije. U mlijeku ga ima od 2% do 6% ovisno o vrsti

Poglavlje 22. Metabolizam kolesterola. Biokemija ateroskleroze Kolesterol je steroid karakterističan samo za životinjske organizme. Glavno mjesto njegovog stvaranja u ljudskom tijelu je jetra, gdje se sintetizira 50% kolesterola, 15-20% se stvara u tankom crijevu, ostatak

Poglavlje 23. Metabolizam aminokiselina. Dinamičko stanje tjelesnih bjelančevina Važnost aminokiselina za organizam prije svega leži u činjenici da se one koriste za sintezu bjelančevina čiji metabolizam zauzima posebno mjesto u metaboličkim procesima između tijela i

Metabolizam metionina Metionin je esencijalna aminokiselina. Metilna skupina metionina mobilni je fragment s jednim ugljikom koji se koristi za sintezu brojnih spojeva. Prijenos metilne skupine metionina na odgovarajući akceptor naziva se transmetilacija,

Tema 1. ULOGA PROTEINA U PREHRANI. PROBAVA PROTEINA

Praktični značaj teme. Glavni i primarni izvor aminokiselina za ljude su proteini iz hrane. Kako bi se osiguralo da tijelo treba aminokiseline, važno je ne samo stanje gastrointestinalnog trakta i količina proteina u hrani, već i kvalitetne karakteristike proteina hrane. Što je aminokiselinski sastav proteina hrane bliži sastavu aminokiselina tjelesnih proteina, to je veći stupanj njihove apsorpcije u probavnom traktu. Osim toga, tjelesni proteini tkiva, koji se neprestano metaboliziraju kako bi otpustili svoje sastavne monomere, mogu poslužiti kao izvori aminokiselina.

Svrha lekcije. Nakon proučavanja ove teme, student bi trebao znati uvjete potrebne za učinkovitu probavu proteina i apsorpciju aminokiselina u probavnom traktu, čimbenike koji pridonose raspadanju aminokiselina u crijevima i mehanizme neutralizacije produkata truljenja i njihove biološku ulogu, znati primijeniti stečena znanja za rješavanje teorijskih i praktičnih problema .

Početna razina znanja

1. Struktura aminokiselina (alanin, aspartat, glutamat, histidin, tirozin, triptofan, cistein).
2. Koenzimske funkcije vitamina (piridoksin, nikotinamid).
3. Hidrofilna i hidrofobna svojstva organskih spojeva.
4. Svojstva enzima određena njihovim kemijske prirode.
5. Mehanizmi regulacije aktivnosti katalitičkih proteina.
6. Redoks reakcije, reakcije prijenosa i eliminacije funkcionalnih skupina u biološkim sustavima.

Rezerve aminokiselina u tijelu.

1.1.1. Ljudsko tijelo sadrži oko 100 g slobodnih aminokiselina koje čine njegov aminokiselinski fond. Taj se fond stalno nadopunjuje dolaskom novih molekula aminokiselina koje zamjenjuju one koje su bile korištene u metaboličkim procesima. Izvori i načini korištenja slobodnih aminokiselina u tijelu prikazani su na slici 1.1.

Slika 1.1. Stvaranje i korištenje slobodnih aminokiselina u tijelu.

1.1.2. Studije koje koriste radioaktivne markere pokazuju da je u zdrave odrasle osobe ukupna stopa sinteze proteina u tijelu oko 400-500 g dnevno, a 3/4 te sinteze osiguravaju endogeni izvori. To objašnjava činjenicu da se čak i tijekom posta sinteza određenih proteina odvija prilično visokom brzinom.

Ravnoteža dušika.

1.2.1. Za ispravnu procjenu omjera procesa biosinteze i razgradnje proteina u tijelu, prilično točan parametar je ravnoteža dušika. Dušična ravnoteža je razlika između količine dušika unesene u tijelo hranom i količine dušika izlučene iz tijela urinom, fecesom, slinom i znojem.

1.2.2. Ako količina isporučenog dušika premašuje količinu oslobođenog dušika, tada pozitivna ravnoteža dušika . Karakterističan je za sva stanja u kojima je brzina sinteze proteina u tijelu veća od brzine njegove razgradnje, npr.

• kod žena tijekom trudnoće;
• u djetinjstvu uz odgovarajuću prehranu;
• u bolesnika tijekom razdoblja oporavka;
• kod sportaša tijekom treninga;
• uz uvođenje anaboličkih hormona.

1.2.3. Ako količina dušika izlučenog iz tijela premašuje količinu dušika unesenog hranom, tada negativna ravnoteža dušika . Javlja se u svim slučajevima kada u tijelu prevladava razgradnja bjelančevina nad njihovom sintezom, npr.

Proteini su osnova za život svih organizama poznatih na našem planetu. To su složene organske molekule velike molekulske mase i biopolimeri koji se sastoje od aminokiselina. U stanične biopolimere spadaju i nukleinske kiseline – DNA i RNA, koje nastaju polimerizacijom nukleotida.

Metabolizam proteina i nukleinske kiseline uključuje njihovu sintezu iz strukturnih komponenti aminokiselina, odnosno nukleotida, te razgradnju do navedenih monomera, nakon čega slijedi njihova razgradnja do konačnih produkata katabolizma - CO 2, H 2 O, NH 3, mokraćne kiseline i dr.

Ti su procesi kemijski složeni i praktički ne postoje alternativni zaobilazni putovi koji bi mogli normalno funkcionirati kada dođe do metaboličkih poremećaja. Poznate su nasljedne i stečene bolesti čija je molekularna osnova promjene u metabolizmu aminokiselina i nukleotida. Neki od njih imaju ozbiljne kliničke manifestacije, ali, nažalost, trenutno nema učinkovite metode njihovo liječenje. Govorimo o bolestima kao što su giht, Lesch-Nyhanov sindrom, enzimopatije metabolizma aminokiselina. S tim u vezi, detaljno proučavanje normalnog metabolizma aminokiselina i nukleotida i njihovih mogućih poremećaja od velike je važnosti za formiranje arsenala teorijskih znanja neophodnih u praktičnom radu liječnika.

Prilikom pisanja bilješki s predavanja “Metabolizam aminokiselina i nukleotida” autori nisu sebi postavili zadatak detaljno opisati sve kemijske procese i transformacije aminokiselina i nukleotida, koje radoznali student može pronaći u svakom udžbeniku biokemije. Glavni zadatak bio je prezentirati materijal na takav način da se složene biokemijske reakcije percipiraju lako, pristupačno, razumljivo, ističući glavno. Za "jake" studente materijali predavanja mogu postati polazište za naknadno, dublje proučavanje biokemijskih transformacija. Za one kojima biokemija nije postala omiljeni predmet, predavanja će pomoći u stvaranju temelja biokemijskih znanja potrebnih za studiranje kliničkih disciplina. Autori izražavaju nadu da će predložene bilješke s predavanja postati dobar pomoćnik studentima na putu do njihovog buduća profesija.

Predmet. Metabolizam aminokiselina: uobičajeni metabolički putovi. Sinteza ureje
Plan

1 Putovi transformacije aminokiselina u tkivima.

2 Transaminacija aminokiselina.

3 Deaminacija aminokiselina. Neizravna deaminacija.

5 Izmjena amonijaka. Biosinteza uree. Neki klinički aspekti.
1 Putovi transformacije aminokiselina u tkivima

Aminokiseline su glavni izvor dušika za tijelo sisavaca. Oni su poveznica između procesa sinteze i razgradnje tvari koje sadrže dušik, prvenstveno bjelančevina. Dnevno se u ljudskom tijelu obnovi do 400 g proteina. Općenito, razdoblje raspadanja svih proteina u ljudskom tijelu je 80 dana. Četvrtina proteinskih aminokiselina (oko 100 g) se nepovratno razgrađuje. Ovaj dio se obnavlja zahvaljujući aminokiselinama iz hrane i endogenom sintezom - sintezom neesencijalnih aminokiselina.

U stanicama se stalno održava određena stacionarna razina aminokiselina – fond (bazen) slobodnih aminokiselina. Ovaj fond se obnavlja opskrbom aminokiselinama i koristi se za sintezu biološki važnih kemijskih komponenti stanice, tj. može se razlikovati putevi ulaska i korištenja stanični skup aminokiselina.

Ulazni putovi slobodne aminokiseline koje tvore skup aminokiselina u stanici:

1 Transport aminokiselina iz izvanstanične tekućine- transportiraju se aminokiseline koje se apsorbiraju u crijevima nakon hidrolize proteina hrane.

2 Sinteza neesencijalnih aminokiselina- aminokiseline se mogu sintetizirati u stanici iz međuproizvoda oksidacije glukoze i ciklusa limunske kiseline. Esencijalne aminokiseline uključuju: alanin, asparaginsku kiselinu, asparagin, glutaminsku kiselinu, glutamin, prolin, glicin, serin.

1. 
   Unutarstanična hidroliza proteina- Ovo je glavni put opskrbe aminokiselinama. Hidrolitičko cijepanje tkivnih proteina kataliziraju lizosomske proteaze. S postom, rakom i zaraznim bolestima taj se proces pojačava.

Načini korištenja fond aminokiselina:

1) Sinteza proteina i peptida- ovo je glavni put potrošnje aminokiselina - 75-80% staničnih aminokiselina odlazi na njihovu sintezu.

2) Sinteza neproteinskih spojeva koji sadrže dušik:

Purinski i pirimidinski nukleotidi;

Porfirinov;

kreatin;

Melanin;

Neki vitamini i koenzimi (NAD, CoA, folna kiselina);

Biogeni amini (histamin, serotonin);

Hormoni (adrenalin, tiroksin, trijodtironin);

Medijatori (norepinefrin, acetilkolin, GABA).

3) Sinteza glukoze pomoću ugljikovih kostura glikogenih aminokiselina (glukoneogeneza).

4) C sinteza lipida pomoću acetilnih ostataka ugljikovih kostura ketogenih aminokiselina.

5) Oksidacija do konačnih metaboličkih proizvoda (CO 2 , H 2 O, NH 3) jedan je od načina opskrbe stanice energijom – do 10% ukupnih energetskih potreba. Sve aminokiseline koje se ne koriste u sintezi proteina i drugih fiziološki važnih spojeva podložne su razgradnji.

Postoje opći i specifični putovi metabolizma aminokiselina. Uobičajeni putovi katabolizma aminokiselina uključuju:

1) transaminacija;

2) deaminacija;

1. 
   dekarboksilacija.

2 Transaminacija aminokiselina
Transaminacija aminokiseline - glavni put deaminacije aminokiselina, koji se odvija bez stvaranja slobodnog NH3. Ovo je reverzibilan proces prijenosa NH 2 skupine s aminokiseline na -keto kiselinu. Proces je otkrio A.E. Braunstein i M.B. Kritzman (1937).

Sve aminokiseline mogu sudjelovati u transaminaciji, osim treonina, lizina, prolina i hidroksiprolina.

Reakcija transaminacije u opći pogled kako slijedi:
COOH COOH COOH COOH

HC - NH2 + C = O  C = O + HC - NH2

R 1 R 2 R 1 R 2

amino kiselina  -keto kiselina
Enzimi koji kataliziraju ovu vrstu reakcije nazivaju se aminotransferaze (transaminaze). Aminotransferaze L-aminokiselina djeluju u ljudskom tijelu. Akceptor amino skupine u reakciji su α-keto kiseline - piruvat, oksaloacetat, α-keto-glutarat. Najčešće aminotransferaze su ALT (alanin aminotransferaza), AST (aspartat aminotransferaza) i tirozin aminotransferaza.

Reakcija koju katalizira enzim ALT prikazana je u nastavku:
COOH COOH COOH COOH

│ │ AlAT│ │

HCNH2 + C = O  C=O+HCNH2

│ │ │ │

CH 3 CH 2 CH 3 CH 2

Ala │ PVK │

- ketoglutarat glu

Reakcija koju katalizira enzim AST može se shematski prikazati na sljedeći način:
Asp + -ketoglutarat  Oksaloacetat + Glu.
Koenzimske transaminaze– piridoksal fosfat (B 6) – dio je aktivnog središta enzima. U procesu transaminacije koenzim djeluje kao nositelj amino skupine, te dolazi do interkonverzije dvaju koenzimskih oblika PALP (piridoksal-5-ph) i PAMF (piridoksamin-5-ph):

NH 2 – skupina

PALF  PAMF.

NH 2 – skupina
Transaminacija se aktivno odvija u jetri. To vam omogućuje reguliranje koncentracije bilo koje aminokiseline u krvi, uključujući one primljene s hranom (osim Tre, Lys, Pro). Zahvaljujući tome, optimalna mješavina aminokiselina prenosi se krvlju u sve organe.

U nizu slučajeva može doći do kršenja transaminacije aminokiselina:

1) s hipovitaminozom B 6;

2) u liječenju tuberkuloze antagonistima transamiaza - ftivazid i njegovi analozi;

3) s gladovanjem, cirozom i steatozom jetre, postoji nedostatak sinteze proteinskog dijela transaminaza.

Za dijagnozu je važno određivanje aktivnosti aminotransferaze u krvnoj plazmi. U patološkim stanjima dolazi do povećanja citolize u određenom organu, što je popraćeno povećanjem aktivnosti ovih enzima u krvi.

Pojedine transaminaze nalaze se u različitim tkivima u nejednakim količinama. AST je zastupljeniji u kardiomiocitima, jetri, skeletnim mišićima, bubrezima i gušterači. ALT se nalazi u rekordnim količinama u jetri, a manjim dijelom u gušterači, miokardu i skeletnim mišićima. Posljedično, povećanje aktivnosti AST u krvi tipičnije je za infarkt miokarda (MI), a povećanje aktivnosti ALT može ukazivati ​​na citolizu u hepatocitima. Tako je kod akutnog infektivnog hepatitisa u krvi aktivnost AlAT > AST; ali kod ciroze jetre – AST > AlAT. Lagano povećanje aktivnosti ALT također se javlja kod MI. Stoga je određivanje aktivnosti dviju transaminaza odjednom važan dijagnostički test. Normalno je omjer aktivnosti AST/AlAT (de Ritisov koeficijent) 1,330,42. U slučaju MI, vrijednost ovog koeficijenta naglo raste, u bolesnika s infektivnim hepatitisom, naprotiv, ovaj se pokazatelj smanjuje.
3 Deaminacija aminokiselina. Neizravna deaminacija

Proces je usko povezan s transaminacijom oksidativna deaminacija, uslijed čega se NH 2 skupina eliminira uz nastanak NH 3, H 2 O i -ketokiseline. Deaminacija aminokiselina najaktivnije se događa u jetri i bubrezima.

Proces kataliziraju enzimi oksidaze koji su flavoproteini. Postoje oksidaze L- i D-aminokiselina. Oksidaze L-aminokiselina ovise o FMN-u, a D-aminokiseline ovise o FAD-u.

Reakcija oksidativne deaminacije L-aminokiselina može se shematski prikazati na sljedeći način:
FMD FMN H + H 2 O NH 3

L–AKL–iminokiselina  -keto kiseline.

U ljudskom tijelu aktivnost aminokiselinskih oksidaza izrazito je niska.

Najaktivnija oksidativna deaminacija L-glutaminske kiseline događa se u stanicama:

NAD NADH + H2O

L-glutamat L-iminoglutarat -KG + NH 3 .

1 2
1 - Glutamat dehidrogenaza(može koristiti i NAD+ i NADP+);

2 - Dolazi do ove faze neenzimski.

Shematski opća jednadžba reakcije (ova reakcija je reverzibilna):
L-Glu + NAD + H 2 O  -KG + NADH H + + NH 3

L– glutamat dehidrogenaza– enzim koji katalizira ovu reakciju, koji ima visoku aktivnost i široko je rasprostranjen u tkivima sisavaca.

Jetrena glutamat dehidrogenaza je regulatorni enzim koji je lokaliziran u mitohondrijima. Aktivnost ovog enzima ovisi o energetskom statusu stanice. Kod manjka energije reakcija se odvija u smjeru stvaranja α-ketoglutarata i NADH. H +, koji se šalju na CLA odnosno oksidativnu fosforilaciju. Kao rezultat toga, povećava se sinteza ATP-a u stanici. Dakle, za glutamat dehidrogenazu inhibitori su ATP, GTP, NADH, a aktivator je ADP.

Većina aminokiselina je deaminirana neizravna deaminacija je proces uparivanja 2 reakcije:

1 ) transaminacija u obliku glutamata;

2 ) reakcija glutamat dehidrogenaze.
aminokiselina -KG NADH H +

NH 3 1 2 NH 3
-keto kiselina glutamat NAD
U ovom slučaju biološko značenje transaminacije ( 1 ) sastoji se od skupljanja amino skupina svih raspadajućih aminokiselina u obliku jedne vrste aminokiselina – glutamata. Zatim se glutaminska kiselina prenosi u mitohondrije, gdje se podvrgava oksidativnoj deaminaciji pod djelovanjem glutamat dehidrogenaze ( 2 ).

Najaktivnija neizravna deaminacija događa se u jetri. Ovdje nastali NH3 ulazi u ciklus uree za neutralizaciju.

Smjer ravnotežnih procesa transaminacije i neizravne deaminacije uvelike ovisi o prisutnosti i koncentraciji aminokiselina i α-ketokiselina. S viškom aminskog dušika pojačava se pretvorba aminokiselina u odgovarajuće ketokiseline, uz njihovu naknadnu energetsku i plastičnu iskoristivost.
4 Dekarboksilacija aminokiselina

To je proces eliminacije karboksilne skupine, koja se nalazi na -položaju aminokiseline, uz nastanak amina i CO 2 . Kao rezultat dekarboksilacije aminokiselina nastaju:

1. 
   biogeni amini (histamin, dopamin, tiramin, -aminomaslačna kiselina - GABA i dr.).

UNS CH2NH2

CHNH 2 CO 2 CH 2

CH2COOH

Glu GABA

Dekarboksilacija aminokiselina u biogene amine najaktivnije se odvija u jetri, mozgu i kromafinskom tkivu.

2) produkti "truljenja proteina u crijevima", koji su rezultat dekarboksilacije aminokiselina pod utjecajem crijevne mikroflore. Otrovni proizvodi nastaju iz aminokiselina, npr.

-CO 2
lizin kadaverin

-CO 2

ornitin putrescin
Ukupno se u ljudskom tijelu stvara više od 40 različitih amina. Tijekom hipoksije i gladovanja opaža se povećana sinteza amina. Lokalno povećanje sinteze, oslobađanja i inaktivacije kateholamina, histamina i serotonina karakteristično je za žarišta upale.

Maligni tumori apudocitnog porijekla, smješteni u crijevima, bronhima i gušterači, mogu sintetizirati velike količine serotonina (u tu svrhu koriste i do 60% dnevne potrebe za triptofanom).

Biogeni amini su inaktivirani pod utjecajem oksidativnih FAD-ovisnih enzima – monoaminooksidaza (MAO). Dolazi do oksidativne deaminacije amina u aldehide.

R–CH 2 –NH 2 + FAD + H 2 O  R–CH + NH 3 + FADH 2
Produkti deaminacije biogenih amina – aldehidi– oksidirati na organske kiseline pomoću aldehid dehidrogenaze. Te se kiseline izlučuju urinom ili podliježu daljnjoj oksidativnoj razgradnji. Osim toga, katehol-O-metiltransferaza sudjeluje u razgradnji kateholamina.
Neki klinički aspekti

U uvjetima MAO blokade (tijekom terapije antidepresivima), sposobnost uništavanja amina se smanjuje. U tom slučaju tijelo može postati osjetljivo na učinke amina. Na primjer, jedenje sira i pijenje određenih vrsta crnog vina, koje su bogate tiramin, tijekom terapije MAO inhibitorima dovodi do hipertenzije.

Smanjenje aktivnosti MAO opaža se s viškom hormona štitnjače.

Povećanje aktivnosti MAO može se dogoditi s nedostatkom vitamina B1, jer jedan od produkata metabolizma B 1 je MAO inhibitor.
5 Izmjena amonijaka. Biosinteza uree. Neki klinički aspekti

Amonijak je jedan od krajnjih proizvoda metabolizma tvari koje sadrže dušik. Ovo je komponenta frakcije rezidualnog dušika krvnog seruma (zajedno s ureom, mokraćnom kiselinom, kreatininom, indikanom). Koncentracija amonijaka u krvi je niska - 25-40 µmol/l. U većim koncentracijama djeluje toksično na organizam.

Amonijak je toksičan, prvenstveno za središnji živčani sustav. Toksičnost amonijaka povezana je s njegovom sposobnošću da poremeti funkcioniranje središnjeg živčanog sustava, jer NH 3 uklanja -ketoglutarat iz CLC-a:
–KG + NH 3 + NADH. H +  Glu + NAD + + H 2 O.
Eventualno reduktivna aminacija-keto-glutarat smanjuje aktivnost CLA u stanicama središnjeg živčanog sustava, što zauzvrat inhibira aktivnost aerobne oksidacije glukoze. Kao rezultat toga, proizvodnja energije je poremećena i razvija se hipoenergetsko stanje, jer Glukoza je glavni izvor energije za mozak.
N.H. 3 nastaje tijekom sljedećih procesa :

1) oksidativna deaminacija aminokiselina - ovo je glavni put za proizvodnju NH 3;

1. 
   deaminacija biogenih amina;
2. 
   deaminacija purinskih baza (adenin, gvanin);
3. 
   katabolizam pirimidinskih nukleotida.

AMP + H 2 O  IMP + NH 3 .

Enzim koji katalizira ovu reakciju je adenozin deaminaza.

Amonijak se prenosi krvlju u jetru i bubrege na neutralizaciju kao dio aminokiselina, od kojih su glavne glutamin, asparagin i alanin.

Neutralizacija NH 3 događa se gotovo odmah nakon njegovog stvaranja, jer u tkivima se odmah uključuje u sastav aminokiselina, uglavnom glutamina. No, za daljnju detoksikaciju i eliminaciju amonijaka postoje biokemijski procesi u jetri i bubrezima koji su glavni putevi neutralizacije NH 3.

Razlikuju se sljedeće: mehanizmi neutralizacije N.H. 3 :

1 ) reduktivna aminacija -ketoglutarata;

2 ) stvaranje amida aminokiselina – asparagina i glutamina;

3 ) stvaranje amonijevih soli u bubrezima;

4 ) sinteza uree.

U tkivima se amonijak mora odmah neutralizirati. To se postiže kombinacijom procesa ( 1 ) i ( 2 ).

1. 
   Reduktivna aminacija –ketoglutarat:

N.H. 3 +  –KG + NADH . N +  Glu + NAD + H 2 OKO.

Enzim - glutamat dehidrogenaza
Ovaj proces zahtijeva značajne koncentracije -KG. Kako bi se izbjegao prekomjerni utrošak -KG i rad središnje komore nije poremećen, -KG se nadopunjuje zbog pretvorbe PVK  OA  -KG.

2 ) Stvaranje amida- Ovo je važan pomoćni mehanizam za neutralizaciju NH 3 u tkivima njegovim vezanjem na Glu ili Asp.

Asp + ATP +N.H. 3  Asn + AMF + FF nn

Enzim - asparagin sintaza

Glu + ATP +N.H. 3  Gln + AMP + FF nn

Enzim - glutamin sintaza
Ovaj proces je najaktivniji u središnjem živčanom sustavu, mišićima, bubrezima i jetri (za održavanje unutarnje koncentracije NH 3). Uglavnom gln je transportni oblik netoksičnog NH3 iz mozga, mišića i drugih tkiva. Glutamin lako prodire kroz membranu jer pri fiziološkim pH vrijednostima nema naboja. Tijekom tjelesne aktivnosti alanin aktivno prenosi NH 3 iz mišića u jetru. Osim toga, velike količine alanina sadržane su u krvi koja teče iz crijeva. Ovaj alanin se također šalje u jetru na glukoneogenezu.

3 ) Gln i asn kroz krvotok ulaze u bubrege, gdje se hidrolizuju uz pomoć posebnih enzima - glutaminaze i asparaginaze, koji se također nalaze u jetri:

Asn + H 2 O  Asp + NH 3 .

Gln + H 2 O  Glu + NH 3 .

NH 3 koji se oslobađa u tubulima bubrega neutralizira se sa stvaranje amonijevih soli, koji se izlučuju mokraćom:

NH 3 + H + + Cl -  NH 4 Cl.

4 ) Sinteza ureje- Ovo je glavni način neutralizacije amonijaka. Urea čini 80% izlučenog dušika.

Proces stvaranja ureje odvija se u jetri i ciklički je proces koji se naziva " ornitinski ciklus"(Krebs–Henseleitov ciklus).

Ciklus uključuje dvije aminokiseline koje nisu dio proteina - ornitin i citrulin, te dvije proteinogene aminokiseline - arginin i asparagin.

Proces uključuje pet reakcija: prve dvije odvijaju se u mitohondrijima, a ostale u citosolu hepatocita. Neki enzimi za stvaranje ureje nalaze se u mozgu, crvenim krvnim zrncima i srčanom mišiću, ali čitav niz enzima nalazi se samo u jetri.

І reakcija– je sinteza karbamoil fosfata:

CO 2 + NH 3 + 2ATP  NH 2 –CO–P + 2ADP + F n.

Enzim - karbamoilfosfat sintazaІ (mitohondrijski). Postoji i karbamoil fosfat sintaza II (u citosolu), koja je uključena u sintezu pirimidinskih nukleotida.

Karbamoilfosfat sintaza I je regulatorni enzim za koji aktivator je N– acetil glutamat.

ІІ reakcija– uključivanje karbamoil fosfata u ciklički proces. U ovoj se reakciji kondenzira s ornitinom, što rezultira stvaranjem citrulina (reakcija se također događa u mitohondrijima).

IIIreakcija- stvaranje argininosukcinata. Ovo je druga reakcija koja koristi energiju ATP-a.

IVreakcija- cijepanje argininosukcinata uz stvaranje arginina i fumarata. Potonji se mogu isporučiti središnjem laboratoriju, jačajući njegov rad. Da. Ovo je anaplerotska (nadopuna) reakcija za CLC.

Vreakcija - regeneracija ornitina S stvaranje uree.
Shema sinteze ureje

CO 2 + NH 3 + 2ATP  karbamoil fosfat + 2ADP + Fn

1
NH 2 –CO–NH 2

(urea) Ornitin

5 2

Arginin Citrulin

4 3 ATP

Fumarat AMP

Argininosukcinat FF n

Enzimi:

1 - karbamoilfosfat sintaza;

2 - ornitin karbamoiltransferaza;

3 - argininosukcinat sintaza;

4 - argininosukcinat liaza;

5 - arginaza(jaki inhibitori enzima su ornitin i lizin koji se natječu s argininom, aktivatori su Ca 2+ i Mn 2+).

Ornitin, koji se obnavlja tijekom ciklusa, može pokrenuti novi ciklus uree. Po svojoj ulozi ornitin je sličan oksaloacetatu u CLC. Za završetak jednog ciklusa potrebna su 3 ATP-a koji se koriste u 1. i 3. reakciji.

Ornitinski ciklus je usko povezan sa CLC.

Shematski se odnos može prikazati na sljedeći način:
2 ATP

Orniti- CO 2

novi središnji laboratorij

ciklus

Fumarat ATP

Aspartat

Ovo je Krebsov "bicikl na dva kotača" - niti jedan kotač ne može se "okrenuti" bez pravilnog funkcioniranja drugog.

Izlučivanje sintetizirane uree osiguravaju bubrezi. Dnevno se oslobađa 20-35 g uree. Kada se mijenja količina proteina u hrani kako bi se održala ravnoteža dušika, mijenja se brzina sinteze uree u tijelu:

proteini s hranom  sinteza enzima ciklusa  sinteza uree,

ako  katabolizam proteina  sinteza uree količina

izlučivao dušik.

Pojačani katabolizam proteina i, posljedično, povećano izlučivanje ureje uočeni su tijekom gladovanja i dijabetes melitusa.

Kod bolesti jetre koje su popraćene poremećenom sintezom ureje, koncentracija amonijaka u krvi se povećava (hiperamonijemija) i kao rezultat toga razvija se hepatična koma.

Genetski defekti enzima za sintezu uree

Poznati su urođeni metabolički poremećaji uzrokovani nedostatkom svakog od pet enzima ciklusa.

Kod poremećaja sinteze uree uočava se povećanje koncentracije amonijaka u krvi - hiperamonijemija, koja je najizraženija kod defekta enzima 1 i 2.

Klinički simptomi - zajednički za sve poremećaje ornitinskog ciklusa: povraćanje (kod djece), averzija prema hrani bogatoj proteinima, poremećena koordinacija pokreta, razdražljivost, pospanost, mentalna retardacija. U nekim slučajevima smrt može nastupiti tijekom prvih mjeseci života.

Dijagnoza kršenja se provode:

1) određivanjem koncentracije amonijaka i intermedijarnih produkata ornitinskog ciklusa u krvi i urinu;

2) određivanjem aktivnosti enzima u bioptatima jetre.

Nasljedne enzimopatije ornitinskog ciklusa uključuju:

• 
  hiperamonijemijaІ tip – nedostatak karbamoil-fosfat sintaze I (nekoliko slučajeva, teška hiperamonijemija);
• 
  hiperamonijemijaІІ tip – nedostatak ornitin karbamoiltransferaze (brojni slučajevi). U krvi, cerebrospinalnoj tekućini i urinu povećava se koncentracija amonijaka i glutamina.Povećanje koncentracije amonijaka dovodi do povećanja aktivnosti glutamin sintaze;
• 
  citrulinemija– defekt argininosukcinat sintaze (rijetka bolest). Velika količina citrulina izlučuje se mokraćom, povećava se koncentracija citrulina u plazmi i cerebrospinalnoj tekućini;

• 
  argininosukcinat acidurija– defekt arginin sukcinat liaze (rijetka bolest). Povećava se koncentracija argininosukcinata u krvi, cerebrospinalnoj tekućini i urinu. Bolest se obično rano razvija i smrtonosna je u ranoj dobi. Da biste dijagnosticirali ovu bolest, odredite prisutnost argininosukcinata u urinu (papirna kromatografija) i crvenim krvnim stanicama (po izboru). Rana dijagnoza se provodi amniocentezom;
• 
  argininemija - defekt arginaze. Dolazi do povećanja koncentracije arginina u krvi i cerebrospinalnoj tekućini (u crvenim krvnim stanicama postoji niska aktivnost arginaze). Ako se pacijent prebaci na niskoproteinsku dijetu, smanjuje se koncentracija amonijaka u krvi.

Predavanje 2

Predmet. Specijalizirani metabolički putevi

aminokiseline i cikličke aminokiseline.

Nasljedne enzimopatije

metabolizam aminokiselina
Plan

1 Putovi metabolizma aminokiselinskog kostura bez dušika. Glikogene i ketogene aminokiseline.

2 Metabolizam glicina i serina.

3 Metabolizam aminokiselina koje sadrže sumpor. Sinteza kreatina.

4 Metabolizam aminokiselina razgranatog lanca.

5 Metabolizam cikličkih aminokiselina (fenilalin, tirozin, triptofan i histidin).

6 Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina.
1 Putovi metabolizma aminokiselinskog kostura bez dušika. Glikogene i ketogene aminokiseline

Kosturi aminokiselina bez dušika (-keto kiseline) nastaju kao rezultat reakcija transaminacije i deaminacije.

Ugljikovi kosturi proteinogenih aminokiselina, nakon eliminacije NH 2 skupine, konačno se pretvaraju u 5 proizvoda koji su uključeni u CLA: acetil-CoA, fumarat, sukcinil-CoA, -ketoglutarat, oksalo-acetat.

U CLC-u dolazi do potpune oksidacije ugljikovih kostura aminokiselina uz oslobađanje značajne količine energije, koja je razmjerna količini energije koja se oslobađa kada aerobna oksidacija 1 molekula glukoze.

Dolje su shematski prikazani putovi za ulazak α-keto kiselina u CLA:

Ala, Cis, Tre

Gli, Ser,

PVK

Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

Asn, Asp

OA

Tyr, Fen, Trp
TsLK

Fumarat

–KG

Gln, Glu, Arg, Gis, Pro

sukcinil-CoA

Ile, Val, Met

Glikogene i ketogene aminokiseline

Glikogene aminokiseline- to su aminokiseline koje mogu biti supstrati za sintezu glukoze, jer mogu se pretvoriti u piruvat, oksaloacetat, fosfoenol-piruvat - to su spojevi prekursori glukoze tijekom glukoneogeneze. Ove aminokiseline uključuju sve proteinogene aminokiseline s izuzetkom Leu i Lys.

Ketogene aminokiseline je supstrat za ketogenezu i sintezu lipida. To uključuje Ley, Liz, Ile, Tyr, Trp, Fen. Leu i Lys su istinski ketogene aminokiseline, jer Ile, Trp, Fen mogu istovremeno biti glikogeni.
2 Metabolizam glicina i serina
Glicin se pretvara u serin uz sudjelovanje koenzima oblika folne kiseline (BC) - tetrahidrofolne kiseline ili THFA (H 4 - folat).
3 Metabolizam aminokiselina koje sadrže sumpor. Sinteza kreatina

metionin je esencijalna aminokiselina koja je glavni donor metilnih skupina u reakcijama metilacije.

Aktivni oblik je S-adenozilmetionin (SAM), čija je reakcija stvaranja prikazana u nastavku:
Meth + ATP  S-adenozilmetionin + FFn + Fn.

Enzim - metionin adenoziltransferaza.

SAM je uključen u reakcije metilacije tijekom sinteze: kolina, kreatina, adrenalina, melanina, nukleotida, biljnih alkaloida. Nakon prijenosa CH 3 skupine, SAM se pretvara u S-adenozilhomocistein, koji se, kao rezultat niza reakcija, reducira u metionin:
S-adenozilmetionin S-adenozilhomocistein

adenozin

metionin hrana
metionin homocistein.

sukcinil-CoA

Ovaj ciklički proces ne može funkcionirati bez stalne opskrbe Met, jer Meth se troši u kataboličkim reakcijama.

Met, kao donor metilnih skupina, sudjeluje u sintezi kreatina.
Sinteza kreatina

Kreatin je glavni supstrat za stvaranje kreatin fosfata u mišićima i živčanom tkivu. Sinteza kreatina odvija se uzastopno u bubrezima i jetri (nešto se može sintetizirati u gušterači).

Postoje dvije faze sinteze:

1 Javlja se u bubrezima:

Arg + Gln Ornitin + glikocijamin.

(Gvanidin acetat)

Enzim - glicinamidinotransferaza (transaminaza).
2 Nastaje u jetri nakon transporta glikocijamina iz bubrega:
S-adenozilmetionin S-adenozilhomocistein

Glikocijamin kreatin

Enzim - gvanidin acetat metiltransferaza.
Zatim se kreatin fosforilira i formira visokoenergetski fosfat - kreatin fosfat, koji je oblik pohrane energije u mišićima i živčanom sustavu. Enzim koji katalizira ovu reakciju je kreatin fosfokinaza(KFK):

Kreatin + ATP Kreatin-ph + ADP

neenzimski

kreatinin s urinom.
Cis - To je esencijalna aminokiselina čija je glavna uloga sljedeća:

1) sudjeluje u stabilizaciji strukture proteina i peptida - formira disulfidne veze;

1. 
   je strukturna komponenta glutation tripeptid (glu-cis-gly), koji kao koenzim sudjeluje u funkcioniranju antioksidativnog sustava organizma, transportu pojedinih aminokiselina kroz membrane, redukciji askorbinske kiseline iz dehidroaskorbinske kiseline itd.

3) tijekom cis katabolizma nastaje piruvat koji se koristi kao supstrat za glukoneogenezu, tj. cis - glikogena aminokiselina;

1. 
   sudjeluje u sintezi taurina – fiziološki važna veza, koji je neophodan za stvaranje parnih žučnih kiselina, može djelovati kao posrednik u središnjem živčanom sustavu i važan je u funkcioniranju miokarda.

-CO 2

Cys  cisteinska kiselina taurin

CH 2 – CH – COOH CH 2 – CH 2

HO 3 S NH 2 SH NH 2
Taurin pomaže u smanjenju razine kolesterola kod ateroskleroze, jer sudjeluje u sintezi žučnih kiselina.

Aminokiseline razgranatog lanca (BCA) - valin, leucin, izoleucin - se tijekom katabolizma pretvaraju u α-keto kiseline (hidroksi kiseline razgranatog lanca - BCCA). - N.H. 3

AKRTS  OKRTS

Faze oksidacije ACC:

1) transaminacija:

ACCR + –KG  ACRC + Glu.

Enzim - ACC aminotransferaza.

Najveća aktivnost ovog enzima opažena je u srcu i bubrezima, manje - u skeletnim mišićima, najniža - u jetri;

2) dehidracija OCRC u međuprodukte CLC. Enzim - dehidrogenaza OCRC – lokaliziran u unutarnjoj mitohondrijskoj membrani i katalizira reakciju oksidativne dekarboksilacije, što rezultira stvaranjem CLA međuprodukta:

Leu  acetil-CoA i acetoacetat.

Val, Ile  sukcinil-CoA.
Katabolizam Val i Ile (kao i Met) u sukcinil-CoA popraćen je stvaranjem propionil-CoA i metilmalonil-CoA:

Metabolizam kao pretvorba energije

S molekularne točke gledišta, život višestaničnog organizma složeno su organizirane genetske i biokemijske reakcije koje se odvijaju na uredan način na staničnoj, međustaničnoj, tkivnoj, organskoj i sustavnoj razini organizacije i odražavaju metabolizam ili interakciju između molekula i atoma. raznih kemijskih spojeva (bioloških materijala).

Reakcije koje se javljaju tijekom metabolizma nazivaju se metabolizam ili metaboličke reakcije. Kao što je navedeno u prethodnom poglavlju, među glavnim kemijskim spojevima stanice su: voda (70-90% volumena), koja određuje svojstva bioloških materijala; soli Na, Ca, K, Mg, Cl i drugi mikroelementi otopljeni u vodi; organski spojevi(10-30% volumena), koji su vrijedna vrsta biološkog goriva. Raznolikost organskih molekula nastaje spajanjem ugljikovih atoma s atomima drugih kemijskih elemenata.

Svaki kemijski element karakterizira valentnost ili sposobnost formiranja određene količine kovalentne veze. Tako nastaju jednostavne molekule: alkoholi (alkohol), uključujući ugljikov lanac i hidroksilnu skupinu (HO), amini (amino skupina - NH 2), kiseline (karboksilna skupina - COOH) itd. Iz različitih kombinacija jednostavnih molekula nastaju složene molekule, uključujući najvažnije molekule nukleinskih kiselina, proteina, masti i ugljikohidrata za tijelo. Sve te molekule nastaju kao rezultat metaboličkih reakcija. Postoje dvije vrste metaboličkih reakcija: anabolički odnosno sinteza molekula potrebnih za život (anabolizam) i katabolički ili razgradnju molekula (katabolizam). Sudionik u metaboličkoj reakciji je metabolit, rezultat metaboličke reakcije je proizvod. Ako produkt metaboličke reakcije služi kao početni materijal za sljedeću reakciju, on je supstrat.

Lanac takvih sekvencijalnih reakcija je metabolički put. Metabolički putovi su složeni i međusobno povezani. Svaki put

mora se trenutno prilagoditi trenutnoj situaciji u pojedinoj stanici iu cijelom organizmu, na temelju informacija koje dolaze iz drugih putova ili različitih karika jednog puta. Bilo koji metabolički put temelji se na energetskim pretvorbama koje određuju koji je put moguć, a koji nije.

Pretvorbe energije(njegove transformacije) su S jedne strane usklađivanje proizvodnje biogoriva sa stalno promjenjivim potrebama za istom; na drugoj strani To je podređivanje brzine i smjerova transformacije energije u pojedinim stanicama potrebama i vitalnom ritmu cijelog organizma koji povremeno jede i posti, radi i odmara, rađa, hrani, odgaja i uči svoje potomstvo iskustvu interakcije s okoliš. Osim toga, svaki organizam tijekom svog funkcioniranja kratkotrajno ili dulje obolijeva, rijetko ili često, trošeći zalihe raspoložive energije tijekom razdoblja bolesti.

Dakle, energetske transformacije u stanicama, tkivima, organima i sustavima tijela događaju se neprestano tijekom života pojedinca. Međutim, konvencionalno možemo pretpostaviti da počinju s unosom hrane, kada stanice "rastavljaju" molekule hranjivih tvari kako bi proizvele energiju (biološko gorivo), koja se zatim koristi za metabolizam i sintezu tvari potrebnih tijelu.

Koordinaciju i integraciju svih energetskih transformacija osiguravaju glavni regulacijski sustavi tijela: živčani i endokrini, kao i imunološki sustav, koji svoje regulacijsko djelovanje ostvaruje bilo neizravno kroz neuroendokrinu regulaciju ili preko svojih limfoidnih organa, koji imaju endokrini funkciju (vidi 14. poglavlje). Općenito, kontrola energetskih transformacija u tijelu osigurana je kombiniranim djelovanjem neurotransmitera, hormona, regulatornih faktora rasta, kao i niza signalnih molekula koje posreduju u metabolizmu energije (vidi Poglavlje 8).

Govoreći o ulozi pojedinih stanica i tkiva u raspodjeli i potrošnji energije koja u organizam ulazi u obliku hrane, kao i o ulozi vode (vidi Poglavlje 6), treba istaknuti energetski najzahtjevnije i energetski najzahtjevnije stanice jetre, mišića, mozga, masnih stanica i crvenih krvnih stanica. Primjerice, tijekom normalne prehrane stanice jetre pohranjuju glukozu u obliku glikogena, a tijekom posta je otpuštaju dok se ne iscrpe njezine cjelokupne zalihe. Ako zaliha

glikogen je presušio, jetra pretvara aminokiseline u glukozu (glukoneogeneza), a masti (masne kiseline) prvo pretvara u ketonska tijela, a zatim (oksidacijom) iz njih sintetizira trigliceride koji su nositelji energije. Trigliceridi ulaze u krv i raznose se po svim tkivima i organima, uključujući i mozak koji nema vlastitu energetske rezerve. Stoga je transport glukoze u neurone po prirodi pasivan i ne zahtijeva vanjsku potrošnju energije. U sustavu pasivni transport uključene su regulatorne pore, kanali međustaničnih spojeva i stanične membrane (vidi Poglavlje 6). Ti kanali kontroliraju prolaz različitih molekula i protoka iona, a njihov protok (na primjer, za Ca 2+, K+ i Na+ ione) ovisi o signalima izvan stanice koji dolaze do vrata kanala u kojima su receptori koji ih prepoznaju nalaze se.

Zauzvrat, transport glukoze u eritrocite je aktivan, jer se događa zbog gradijenta koncentracije ili olakšane difuzije zbog dvosmjernog protukretanja Cl - i HCO - aniona kroz plazma membranu eritrocita. U ovom slučaju, aktivni transport nastaje zbog vanjskog izvora energije koji se oslobađa tijekom hidrolize ATP-a i nastavlja (zbog takvog kretanja) protiv koncentracijskog gradijenta.

Razni izvori energije za mišiće uključuju glukozu i glikogen, masne kiseline, ketonska tijela i aminokiseline. Posebno mjesto u intracelularnom energetskom metabolizmu zauzimaju mitohondriji, koji su odgovorni za "tkivno disanje" ili energetski metabolizam zahvaljujući procesima oksidacije i fosforilacije, kao i sintezu ATP-a za "kritično ovisna" tkiva i organe, funkcioniranje od kojih u potpunosti ovisi o pravodobnoj nadopuni rezervi ATP-a. Među tim “kritično ovisnim” morfofunkcionalnim strukturama su stanice i tkiva mozga, miokarda, skeletnih mišića, mrežnice, Langerhansovih otočića u gušterači itd. Poremećaji energetskog metabolizma koji se u njima javljaju daju značajan doprinos spektru i volumenu ljudskog nasljedna patologija.

U isto vrijeme sami mitohondriji često "pate". Tako je do danas identificirana velika klasa mitohondrijskih bolesti (preko 200 nozologija), koje se očituju onesposobljenošću pacijenata zbog teških neurodegenerativnih simptoma na pozadini značajnog smanjenja energetskih rezervi (vidi Poglavlje 26).

Konkretno, poremećaji u strukturi i funkciji mitohondrija identificirani su kod Alzheimerove i Parkinsonove bolesti (vidi Poglavlje 28), kardiomiopatskog sindroma, dijabetes melitusa i drugih patologija.

Trofička podrška

Trofička podrška ili trofizam, skup je metaboličkih reakcija koje određuju očuvanje strukture i funkcioniranje stanica, tkiva, organa i sustava tijela, njihovo povećanje u procesu prekomjernog funkcionalnog opterećenja (stanje hipertrofije) ili smanjenje u procesu funkcionalna neaktivnost (stanje pothranjenosti). Trofičko osiguranje svih struktura tijela događa se uz pomoć živčanih vlakana i signalnih molekula koje dolaze do receptora stanične membrane u ciljnim stanicama. Potonji ne samo da informiraju neurone o njihovom stanju, već također imaju stimulirajući učinak na njih, pokrećući odgovarajuće funkcionalne promjene u neuronima i, stoga, posredujući obrnuti učinak na ciljne stanice. Istovremeno i ona sama živčani sustav osigurava vlastiti trofizam isključivo zahvaljujući signalnim molekulama koje ulaze u neurone iz ciljnih stanica koje one inerviraju. Sve metaboličke reakcije koje se odvijaju u višestaničnom organizmu katalizirane su regulacijskim enzimskim proteinima i nastaju zbog vezanja enzima na supstrate. Ovakva reakcija se naziva enzimski.

Enzimi i enzimske reakcije

Molekula enzima je sposobna formirati aktivno središte ili "džep" u koji ulazi molekula supstrata iu kojem je "napadaju" različite funkcionalno aktivne skupine.

Prema zakonima klasične genetike, jednu biokemijsku reakciju katalizira jedan enzim. Temelji se na formuli koju su 1941. predložili J. Beadle i E. Tatem: "Jedan gen - jedan enzim", koja je kasnije pretvorena u formulu: "Jedan gen - jedan polipeptidni lanac", za koju se dugo smatralo središnja dogma molekularne biologije (vidi 1. poglavlje).

Treba napomenuti da se ovaj princip, zajednički za enzimologiju, sada prilično često promatra za multifunkcionalne enzime i multienzimske sustave (komplekse).

Enzimske reakcije koje se odvijaju u tijelu temelje se na Michaelis-Menten modeli, koji uzima u obzir sve poznate formule ekspresije gena:

gdje je E enzim; S - podloga; ES i EP - kompleksi enzima sa supstratom S i enzima sa produktom P.

Dakle, jedna enzimatska reakcija zahtijeva barem supstrat i enzim. U tom slučaju supstrat može biti DNA, RNA, protein ili druge molekule, a enzim molekule regulatornih proteina. Enzimske reakcije prate sve alternativne procese u stanici i tijelu: napredak i regresiju, sintezu i propadanje, razvoj i involuciju (starenje), ekscitaciju i inhibiciju, spavanje i budnost, te općenito sve druge molekularne procese (fizikalno-kemijske, genetske i biokemijske, morfološke , fiziološki i patofiziološki) povezani s ontogenezom (vidi Poglavlje 12).

Funkcije stanica i tijela koje osiguravaju enzimi

Kao što znate, enzimi osiguravaju brojne funkcije stanica i organizama. Nabrojimo najvažnije enzimske reakcije. Ovaj:

Ekspresija gena koji proizvode strukturne i funkcionalne proteine ​​za stanice, tkiva, organe i sustave tijela (DNA-mRNA-proteinske reakcije);

Zaštitne reakcije organizma: urođena i stečena imunost, zgrušavanje krvi, djelovanje citokroma P 450 i dr. (reakcije enzim-protein, enzim-supstrat);

Prepoznavanje molekula tijekom njihovog transmembranskog transporta (uključujući kontrolu protoka iona), interakcija hormona i drugih signalnih molekula s receptorima, stvaranje i provođenje živčanih impulsa itd. (iste reakcije);

Mentalna aktivnost, rad mišićnih stanica itd. (iste reakcije). Osim toga, to su i enzimske reakcije koje se javljaju između nukleinskih kiselina, počevši od faze oplodnje gameta. Na primjer, reakcija DNA-DNA uključuje enzime u citoplazmi jajne stanice i nuklearne transkripcijske faktore sadržane u jajnoj stanici i spermiju. Ostali primjeri su DNA-mRNA reakcije tijekom transkripcije, mRNA-rRNA reakcije, mRNA-tRNA reakcije tijekom translacije i reakcije

vezanje specifično za mjesto između aminokiselinskih ostataka enzima i nukleotidnih sekvenci DNA.

GLAVNI UNUTARSTANIČNI DOGAĐAJI

METABOLIZAM

Među mnogim različitim biološki značajnim događajima unutarstaničnog metabolizma, prvo bismo trebali razmotriti glavne "tehnološke" procese koji se odvijaju na molekularnoj razini - metabolizam purinskih i pirimidinskih nukleotida, neesencijalnih i esencijalnih aminokiselina, razgradnju DNK i proteina.

Metabolizam nukleotida

Nukleotid je kombinacija tri elementa: fosfat-šećer-baza. U ovom spoju fosfat je povezan s proizvodnjom energije. U ovom slučaju glavni energetski supstrat, ATP, ima središnju ulogu, iako sudjeluju i drugi energetski spojevi (GTP, CTP, UTP). Ugljikohidratne komponente nukleotida su deoksiriboza ili riboza. Dušične baze povezane su s njima preko atoma dušika (N) na devetom položaju purina i prvom položaju pirimidina, osiguravajući prijenos nasljedne informacije.

Dušične baze nukleotida su purini A i G i pirimidini C, T i U.

DNA nukleotidi (dezoksiribonukleotidi) uključuju: adenin (dAMP), gvanin (dGMP), citozin (dCMP) i timin (dTMP).

U RNA nukleotide (ribonukleotide) spadaju: adenil (AMP), gvanil (GMP), cidilna (CMP) i uridilna (UMP) kiseline.

Sinteza purinskih nukleotida

Većina stanica sintetizira purine de novo iz prekursora koji imaju malu molekulsku masu. Izvori slobodnih purina su nukleinske kiseline koje se razgrađuju u staničnim lizosomima tijekom razgradnje molekule DNA, a mjesto njihove sinteze je jetra.

Ciklus purina je reakcija ribotilacije ili adicije fragmenata komponente na riboza-5-fosfat. Ovaj

mehanizam je karakterističan za de novo sintezu purina, slobodnih purina i pirimidinskih nukleotida uz sudjelovanje 5-fosforibozil-1-piruvata (aktivni oblik riboza-5-fosfata) ili fosforibozil-1-pirofosfata (PRPP). Stvaranje PRPP-a događa se duž pentozofosfatnog puta tijekom prijenosa pirofosfatne skupine (PP) s glutaminskog ATP-a, kataliziranog PRPP sintetazom. Produkt ove reakcije je 5-fosforibozilamin. Nakon njegovog formiranja dolazi do niza sekvencijalnih reakcija (ukupno ih je 9), koje završavaju sastavljanjem prvog purinskog nukleotida, uključujući hipoksantin - ovaj inozinska kiselina(IMP).

Stvaranje IMP služi kao svojevrsno metaboličko raskrižje: iz te kiseline nastaje adenin ili gvanin.

Tijekom ovih transformacija formira se i formilna skupina (FH) iz NH 10 -formiltetrahidrofolata ili tetrahidrofolata (FH 4) - to je reakcija formilacije. Sudionik u reakciji formilacije, tetrahidrofolat (FH 4) je koenzim vitamina F ili folne (pteroilglutaminske) kiseline. FH 4 se reducira iz hidrofolat reduktaze (FH 2) uz sudjelovanje NADPH i formiltransferaze.

Formilna skupina također dolazi od serina, koji u prisutnosti serin hidroksimetilaze prenosi hidroksimetilnu skupinu (CH 2 OH) na FH 4, što rezultira stvaranjem glicina, vode i N 5 N 10 -metilen-FH 4 . Međutim, potonji spoj još nije spreman za sudjelovanje u formilaciji, budući da je metilenska skupina (CH2) više reducirana od formilne skupine (FH). Stoga se CH 2 oksidira enzimom NADP + u metilni derivat, koji se nakon hidrolize pretvara u N 10 -formil-FH 4, odnosno donor formilne skupine neophodan za sintezu purinskih nukleotida. Ovdje je prikladno napomenuti da de novo sinteza purina ne proizvodi slobodne purine, budući da se novi purini odmah pretvaraju u purinske nukleotide. Također je poznat put sinteze purinskih nukleotida, tijekom kojeg se slobodni purini dobiveni razgradnjom nukleotida i sačuvani nakon interakcije s PRPP pretvaraju u njih. Dvije fosforiboziltransferaze su uključene u ovaj put: jedna katalizira stvaranje purinskih nukleotida iz adenina, druga iz hipoksantina i gvanina. Štoviše, u drugom slučaju (sinteza purinskih nukleotida iz hipoksantina ili AMP ribonukleotida, te sinteza gvanina iz GMP ribonukleotida) sudjeluje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaza.

(GGPRT), koji u interakciji s PRPP stvara IMP i anorganski fosfor (P). Čini se da je za ljudske stanice ušteda adenina manje važna od uštede hipoksantina i gvanina. Slobodni hipoksantin nastaje iz AMP kada se fosfatna skupina (PH) ukloni 5-nukleotidazom i pretvori u adenozin, iz kojeg se NH 2 skupina ukloni enzimom adenozin deaminazom (ADA). Kao rezultat, adenozin se pretvara u inozin, iz kojeg uz pomoć drugog enzima - nukleozid fosforilaze - nastaju hipoksantin i riboza-1-fosfat.

Također treba napomenuti da se u nedostatku ADA u ovom metaboličkom putu razvija autosomno recesivna bolest limfocita (20q13.11), koja se očituje teškom kombiniranom imunodeficijencijom (SCID). Metoda liječenja SCID-a predložena u SAD-u 1990. godine postala je prvi slučaj primjene metode genske terapije u medicini, čija je bit bila uvođenje matičnih stanica koštane srži. in vitro normalnog ADA gena i kasnije autotransplantacije tih stanica in vivo(vidi 20. poglavlje).

Zaključno, treba naglasiti da sinteza purinskih nukleotida zahtijeva velike utroške energije od stanice, stoga je za nju povoljniji mehanizam reutilizacije slobodnih purina, jer omogućuje stanici ograničavanje de novo sinteze.

Osim toga, tijelo ima jedinstvene stanice (eritrocite) koje nisu sposobne sintetizirati purine de novo, pa stoga koriste samo gotove purinske baze. Važnost mehanizma recikliranja slobodnih purina može se pokazati na primjeru X-vezanog recesivnog Lesch-Nyhan sindroma (Xq26-27), povezanog s mentalnom retardacijom, poremećajima koordinacije i autoagresijom (zbog odsutnosti HGPRT-a). U takvih bolesnika, de novo sinteza purinskih nukleozida (postoji šećer i baza, ali nema fosfata) naglo je povećana u jetrenim stanicama, što dovodi do povećanja razine PRPP, stvaranja velika količina mokraćne kiseline (u jetri) i taloženja kristala urata (u bubrezima).

Slični simptomi se opažaju kod gihta, ali u ovom slučaju pacijenti nemaju neurološke poremećaje (iz još nepoznatih razloga). Očigledno, giht je fenokopija Lesch-Nayhanovog sindroma. Važno je napomenuti da je mokraćna kiselina, nastala u jetri iz hipoksantina i guanina, inhibirana alopurinom. Ovaj lijek se koristi za liječenje gihta; uzrokuje pretežno nakupljanje gvanina, a ne urata

i hipoksantin, koji su topljivi u vodi i stoga se lako izlučuju iz tijela.

Put sinteze purinskih nukleotida de novo je primjer inhibicije alosteričke povratne sprege. U ovom slučaju, mjesto kontrole inhibicije je prva (reverzibilna) reakcija sinteze purina. Katalizira ga PRPP sintetaza, koju inhibiraju ribonukleotidi AMP, ADP, GMP i GDP.

Sinteza pirimidinskih nukleotida

Većina stanica sintetizira pirimidinske nukleotide de novo. Istodobno, poznat je put reutilizacije slobodnih pirimidina, koji je manje izražen nego kod purina.

Sinteza slobodnih pirimidina započinje asparaginskom kiselinom i dovodi do stvaranja orotske kiseline (spoj cikličke strukture) koja se u prisutnosti PRPP-a i pod djelovanjem kinaza pretvara u uracil (UMP).

Tijekom uravnotežene proizvodnje deoksinukleotid trifosfata (kao i purina), javlja se alosterična povratna regulacija (vidi Poglavlje 8). Njihova redukcija se događa na razini difosfata uz pomoć NADPH (prenosi elektrone na reduktazu). Tek nakon toga se pretvaraju u trifosfate u nekoliko faza (kao rezultat fosforilacije kinazama koje uključuju ATP). Prvo, dUTP, koji nije uključen u sintezu (sadrži timin), hidrolizira se u dUMP da nastane PP. dUMP se zatim metilira u dTMP.

Metilacija- ovo je prijenos visoko aktivne metilne skupine (CH 3) s donorskog metionina na molekule drugih spojeva, uključujući DNA (vidi dolje). U ovom slučaju, nukleozid-timidin se resintetizira u TMP pod djelovanjem timidin kinaze.

Metilacija dUMP-a također se događa pod djelovanjem enzima timidilat sintetaze, čiji je koenzim N 5 N 10 -metilen-FH 4 ili metilentetrahidrofolat (FH 4). Zatim se dTMP fosforilira u dTTP (metilirani uracil), koji se pretvara u dTTP.

U slučaju sinteze purina, metilenska skupina (CH 2) se oksidira u formilnu skupinu (vidi gore), a u slučaju sinteze timidilata, reducira se i prenosi na metilnu skupinu (CH 3) timina u prisutnost timidilat sintetaze. U ovom slučaju, FH 4 pretvara se u FH 2. Za reakciju reverzne redukcije potreban je enzim dehidrofolat reduktaza, čiji je nedostatak povezan s pojavom jedne od kopija gena fenilketonurije (vidi dolje).

Drugi metabolički put je pretvorba FH 4 u metilen-FH 4 reakcijom sa serinom, ali da bi se to postiglo, FH 2 se reducira u FH 4 dehidrofolat reduktazom.

Pokazalo se da su anti-folati ili strukturni analozi folata koji inhibiraju FH 2-reduktazu antileukemijski lijekovi: ametopterin i aminopterin koji potiskuju stvaranje dTMP-a koji je neophodan za leukemijske stanice. Štoviše, stvaranje dTMP-a ide putem inhibicije FH 2 reduktaze i inhibicije procesa pretvorbe FH 2 u FH 4. Dalje, enzim serin hidroksimetilaza potiče stvaranje metilen-FH (iz folne kiseline), a zatim u prisutnosti dUMP-a nastaje dTMP.

Osim ovih reakcija, poznata je reakcija u kojoj se N 5 N 10 - metilen-FH 4 reducira u N 5 -metilen-FH 4, koji daje metilne skupine za pretvorbu homocisteina u metionin u prisutnosti metionina sintetaza.

Metionin sintetaza zahtijeva kofaktor - vitamin B 12, u čijem potpunom nedostatku nastaje autosomno recesivna perniciozna anemija (6p12-p21.2). Uz ovu bolest, tijelo ne proizvodi želučani glikoprotein, koji je neophodan za obnavljanje vitamina B12 u crijevima, iako se dosta toga unosi hranom. U tom smislu, rezerve FH 4 postaju nedostupne za sintezu purina, a tetrahidrofolat se pretvara u metil-FH 4, uzrokujući neurološke poremećaje povezane s metilmalonskom acidozom u bolesnika. Nedostatak vitamina B12 dovodi do autosomno recesivne kongenitalne malapsorpcije folata (megaloblastična anemija). Jedan od njegovih gena kandidata mapiran je na 11q13.3-q14.1.

Poznate su dvije reakcije koje ovise o vitaminu B12. Kataliziraju ih različiti enzimi: metilmalonil-CoA mutaza (6p12-p21.2) i metionin sintaza (gen nije mapiran). Uz nedostatak prvog enzima razvija se fatalna acidoza, dok nedostatak drugog enzima uzrokuje samo rani zastoj u psihomotornom razvoju, praćen neurološkim simptomima zbog toksičnog djelovanja homocisteina.

Metilacija DNA sekvenci

Do metilacije DNA sekvenci (na primjer, citozinskih ostataka na poziciji 5) dolazi do stvaranja 5-metilcitozina (5-mC) djelovanjem brojnih enzima, koji se zajednički nazivaju citozin-DNA metiltransferaze ili M-taze.

M-zdjelica je enzim za "održavanje" koji prepoznaje i metilira samo polu-metilirane sekvence DNA nastale tijekom replikacije kada novosintetizirani lanac kćeri još nije metiliran. Poznata su četiri takva enzima (Dnmt 1, Dnmt 2, Dnmt 3a i Dnmt 3b). Najviše je proučavan Dnmt 1 ili protein sa Molekularna težina oko 190 kDa, koji ima 2 domene: katalitički(nalaze se na C-terminalnom dijelu enzima), strukturno bliski bakterijskim citozin M-tazama, i regulatorni(smješten u N-terminalnom dijelu), koji sadrži signalnu sekvencu koja usmjerava enzim na aktivne replikacijske komplekse u stanicama koje se dijele.

Enzimska aktivnost Dnmt 1 naglo raste s početkom sinteze DNA. Moguće je da se genski promotor ovog enzima aktivira genskim produktom H-ras, koji je uključen u prijenos mitogenog signala.

Pokazalo se da su ostaci citozina uglavnom metilirani unutar CpG dinukleotida ili CpG otoka (vidi poglavlja 1 i 25). Ukupno je oko 70% CpG otoka i 6-7% citozinskih ostataka metilirano u eukariotskom genomu. Ova prateća metilacija prikazana je na Sl. 32: Kao rezultat replikacije, metilirani CpG dinukleotidi prisutni su u matičnom lancu DNA. DNA metiltransferaza prepoznaje metilirane CpG u njemu i ponovno stvara isti obrazac metilacije u lancu kćeri. Treba primijetiti da mase imaju samo ograničenu sposobnost metiliranja de novo sekvenci DNA u potpuno nemetiliranim regijama i metiliranja oligonukleotida koji sadrže pogrešno spojene baze (vidi Poglavlje 10).

Trenutno, geni čiji proizvodi pokazuju visoka sposobnost do de novo metilacije DNA i može biti odgovoran za ovaj proces.

Metilacija citozinskih ostataka utječe na strukturne značajke DNA, što se očituje u olakšavanju prijelaza njezinih metiliranih regija iz B-forme u Z-formu, povećanju koraka spirale DNA i promjeni kinetike stvaranja križnih oblika. strukture. U ovom slučaju, metilna skupina 5-mC pojavljuje se na površini glavnog žlijeba DNA, smještenog u B-formi, što povećava njegovu hidrofobnost i u nekim slučajevima postaje odlučujući čimbenik u interakciji enzima s odgovarajućim dijelovima DNA. molekulu DNK. Osim toga, metilacija drugih sekvenci DNA, na primjer CpNpG, kao i opi-

Riža. 32. Održavanje metilacije u genomu (prema: Herman et al., 1999; http//www.kletca.ru/stem-cells/glossary/)

Glavni mehanizam metilacije adenina i gvanina je metilacija sa sulfonijevim kationom S-adenezilmetioninom ili SAM. Konkretno, mehanizam metilacije gvanina na položaju 7 (N 7 -metilgvaninska skupina), kao i na položaju 2 (OH skupina drugog i ponekad trećeg nukleotida) igra važnu ulogu u zatvaranju mRNA pomoću RNA polimeraze II ili modifikacija mRNA s 5"- krajem. Na ovom mjestu prvi nukleotid sadrži trifosfatnu skupinu, a njegov terminalni fosfat je uklonjen i zamijenjen GMP ostatkom. Zbog toga je zatvorena mRNA dovršena do funkcionalno aktivne mRNA. Dodatno na metilaciju adenina i guanina, metilacija aminokiselina i drugih tvari prikazana je za SAM: kreatin, PC i adrenalin (povezan s kateholaminima).

degradacija DNA

Degradacija DNA je univerzalna zamjena za većinu stanica tijekom replikacije starih molekula s novima. Proces razgradnje DNA smatra se ireverzibilnim terminalnim stadijem apoptoze, koji je pod kontrolom proteina B obitelji S 1-2 (vidi poglavlje 11).

degradacija mRNA

Postoje 2 mehanizma degradacije mRNA (NMD i SMD procesi), povezani s mehanizmima oporavka stanice (vidi Poglavlje 10).

Na sl. Slika 33 prikazuje dijagram mehanizma - NMD kod sisavaca: NMD proces se događa tijekom translacije, a uz njegovu pomoć mRNA koja sadrži prijevremeni stop kodoni(PSK), koji prekida translaciju na udaljenosti od 50-55 nukleotida naprijed duž čitanja sekvence egzon-egzon koja je rezultat spajanja.

Prekursor mRNA (pre-mRNA) u jezgri povezan je s CBP80-CBP20 heterodimerom glavnog nuklearnog kap-vezujućeg proteina (CBP).

Nakon što se formira 3" kraj, pre-mRNA se veže za nuklearni poli(A)-vezujući protein Upf3a ili PABP? protein (PABP). Pre-mRNA se zatim spaja i pretvara u mRNA,

Riža. 33. Shema NMD u sisavaca (prema Maquat L., 2005.)

koji se veže na kompleks koji uključuje CBP80-CBP20, PABPN1 i citoplazmatski protein PABPC, a zatim se veže na proteine ​​ekson-egzon kompleksa ili EJC, koji se nalazi 20-24 nukleotida ispred. Brojni proteini služe kao komponente EJC-a, uključujući:

Pre-mRNA proteini za spajanje (Pnn/DRS, RNPS1, SRm160, UAP56);

Proteini uključeni u izvoz mRNA (REF/Aly, Y14, Magoh);

Proteini čije funkcije nisu u potpunosti shvaćene (PYM, eIF4AIII i Barentsz/MLN512).

Dodatni proteini također se mogu vezati na EJC kompleks:

NMD faktori (Upf3 ili Upf3a, Upf3X ili Upf3b, Upf2);

Protein Upf1 (očigledno vezan prolazno).

Vjeruje se da se proteini Upf3/Upf3X, koji imaju pretežno nuklearnu lokalizaciju, mogu pomaknuti u citoplazmu i stupiti u interakciju s proteinom Upf2, koji je koncentriran duž citoplazmatskog ruba jezgrene ovojnice. Kada se kreću, ono se formira primarni inicijacijski kompleks prevođenja ili mRNP. Ovaj kompleks prolazi primarni ciklus prevođenja bilo u vezi s jezgrom ili citoplazmom, budući da mRNA služi kao pridruženi supstrat za NMD.

NMD proces se događa nakon PSC prepoznavanja tijekom prvog ciklusa prevođenja. Ako se translacija prekine na PJC-u koji je udaljen više od 50-55 nukleotida uzvodno od spoja egzon-egzon, Upf1 započinje NMD proces interakcijom s proteinom Upf2 povezanim s EJC-om.

Izravna degradacija besmislenih transkripata u stanicama sisavaca događa se u smjeru 5" - 3" i 3" - 5", uključujući dekapiranje i djelovanje 5" - 3" egzonukleotskih faktora ili mrtvilo i djelovanje 3" - 5" egzosomski faktori.

Uključenost EJC kompleksa u NMD podupire nalaz da mRNA koje sadrže EJC i mRNA izvedene iz gena bez introna ne prolaze kroz NMD. NMD cilja samo novosintetizirane mRNA, dok stabilne mRNA nisu podložne degradaciji.

Pokazalo se da NMD remeti brojne besmislene transkripte, uključujući:

mRNA povezana s alternativnim proizvodima spajanja;

mRNA potrebna za selenoproteine;

Otvoreni okvir za čitanje mRNA;

je li NMD u kompleksu s ribosomima koji prevode proteine ​​ili citoplazmatskim ekstraribosomalnim mjestima razgradnje mRNA.

Učinkovitost NMD-a u pravilu ne ovisi o lokalizaciji PSC-a i povećanju broja EJC kompleksa. Međutim, učinkovitost NMD-a može se poboljšati drugim mehanizmima, kao što je modeliranje (zamjena) različitih sekvenci gena.

Uloga NMD-a u drugim staničnim procesima nastavlja se proučavati. Na primjer, jedan od njegovih čimbenika - SMG1 - uključen je u prepoznavanje i/ili popravak oštećenja DNA, drugi čimbenik - Upfl - uključen je u besmisleno posredovano alternativno spajanje, kao i u nedavno otkriveni novi put degradacije mRNA - takozvana posredovana degradacija mRNA ili SMD. U slučaju mehanizma razgradnje SMD, RNA-vezujući protein izravno stupa u interakciju s Upfl proteinom, uzrokujući razgradnju mRNA na dovoljno udaljenoj udaljenosti od PSC-a, uključujući normalni stop kodon.

Istodobno, funkcionalna svrha ovih čimbenika nije konačno utvrđena za SMD mehanizam.

Metabolizam aminokiselina i njegovi poremećaji

Aminokiseline nastaju iz ketokiselina i amonijaka (amino skupine). Koriste se za sintezu raznih proteina, uključujući komponente staničnih membrana, neurotransmitere (npr. 5-hidroksitriptamin i gama-aminobutirat ili GABA), hormone (npr. tiroksin), hem i druge tvari. Izvori aminokiselina su prehrambeni proizvodi i proizvodi staničnog metabolizma.

Bazične aminokiseline se dijele na:

Nezamjenjivi (dolaze isključivo izvana), ima ih 10;

Zamjenjivi (dolaze izvana i sintetiziraju se u tijelu), ima ih također 10.

Samo jedna aminokiselina - arginin - potrebna je tijelu u ograničenom razdoblju razvoja (isključivo tijekom rasta), dok su preostalih 19 aminokiselina potrebni uvijek.

Lizin, fenilalanin i triptofan smatraju se apsolutno esencijalnim. Cistein se može dobiti iz fenilalanina, a tirozin iz metionina. Esencijalne aminokiseline su ili ketogene (tvore acetil-CoA, koji se pretvara u ketonska tijela) ili glikogene (povećavaju razinu glukoze u krvi, a kod dijabetičara i u mokraći). Istovremeno, leucin i lizin pripadaju i jednom i drugom (ketogenom i glikogenom).

Na sl. 34 dano opća shema metabolizam aminokiselina. Kao što je prikazano na dijagramu, višak aminokiselina nastaje zbog aminokiselinskih ostataka koji se ne koriste u biosintezi proteina ili za druge stanične potrebe.

Nastali višak aminokiselina u obliku metaboličkog fonda koristi se (kada se razgradi) za proizvodnju energije i stvaranje energetskih rezervi (masti i glikogen), a aminski dušik izlučuje se mokraćom u obliku uree.

Po potrebi funkcionalni mišićni proteini (njih je najviše u tijelu) mogu postati rezerve za proizvodnju aminokiselina. Kod ljudi je identificiran niz nasljednih bolesti povezanih s poremećajima metabolizma aminokiselina (vidi Poglavlje 21). Bolesnike s takvim poremećajima karakterizira ili nedostatak ili višak bilo koje određene aminokiseline, što dovodi do lošeg

Riža. 34. Opća shema metabolizma aminokiselina (prema Elliot V., Elliot D., 2002.)

domaća probava i apsorpcija hrane, iscrpljenost organizma, usporeni psihomotorni i fizički razvoj, edem tkiva, neurološki i drugi simptomi koji se temelje na sintezi neispravnih proteina.

Najviše tipičan primjer Ove bolesti su autosomno recesivna fenilketonurija (PKU), koja se razvija kao posljedica nedostatka enzima fenilalanin-4-hidroksilaze

PKU ima niz kopija gena (najčešće malignih), koje se razvijaju kao rezultat nedostatka 6-piruvoiltetrahidropterin sintaze (11q22.3-q23.3), citosolne dihidropteridin reduktaze (4p15.31), citosolne gvanozin ciklohidrolaze (gen nije mapiran ) ili tetrahidrobiopterin kofaktor BH 4 hidrolaze aromatskih aminokiselina: fenilalanin, tirozin i triptofan (gen također nije mapiran).

Ovo također uključuje genokopiju PKU zbog nedostatka dehidrofolat reduktaze.

Prije nego što razmotrimo mehanizme patogeneze kopija gena za fenilketonuriju, napominjemo da u normalno funkcionirajućem organizmu fenilalanin ne prolazi deaminaciju, već se pretvara u tirozin (pod djelovanjem fenilalanin-4-hidroksilaze).

Kod PKU, sinteza tirozina je otežana ili potpuno blokirana, a fenilalanin je "prisiljen" podvrgnuti se deaminaciji u fenilpiruvat (ketokiselina), koji se izlučuje urinom.

U vezi s ovim značajkama metabolizma fenilalanina u tijelu i prisutnošću genokopija PKU, analiza sastava slobodnih aminokiselina i rezultata metabolizma fenilalanina u krvnoj plazmi trudnica i žena koje nisu trudne - nositeljica gena za PKU. provedena je (Vasilieva O.V., 1999). Sastav slobodnih aminokiselina u krvnom serumu žena koje nisu trudne (prva grupa) karakteriziran omjerom neesencijalnih i esencijalnih aminokiselina od 38 odnosno 62%, kao i omjerom hidrofobnih i neutralnih prema ostalim aminokiselinama od 71 do 29%. Uočene su najviše koncentracije alanina, treonina, lizina i arginina; najmanji su asparaginska i glutaminska kiselina.

Pri analizi korelacija između kvantitativnih karakteristika spektra aminokiselina identificirana su tri stupnja konjugacije kvantitativnih pokazatelja;

lizirani sustavi: visoke, srednje i niske razine kombinacije aminokiselina.

Odnosno, visoke razine- to su lizin, fenilalanin i tirozin; srednje razine su histidin, cistein i valin; niske razine su leucin, izoleucin, metionin, alanin i asparaginska kiselina. Osim ove tri razine, utvrđene su i razine korelacija karakteristične za arginin i glutaminsku kiselinu te serin i treonin. Dobivene podatke autor je objasnio strukturnim i funkcionalnim karakteristikama aminokiselina:

Fenilalanin je prekursor tirozina;

Fenilalanin, tirozin i lizin sudjeluju u sintezi acetil-CoA bez posrednog stvaranja piruvata;

Arginin, histidin i valin mogu biti uključeni u sintezu glutaminske kiseline;

Leucin, izoleucin i metionin su hidrofobne aminokiseline;

Alanin nastaje transaminacijom piruvata, koji može postati osnova za sintezu glicina; Aspartat služi kao donor amino skupine.

Fiziološka trudnoća dovela je do promjena u fondu slobodnih aminokiselina zbog smanjenja sadržaja glicina, valina i leucina u prvom tromjesečju; u drugom tromjesečju, fenilalanin i cistein. Ako je prema masovnom (pilot) probiru trudnica razina fenilalanina u krvnoj plazmi odgovarala 1,2 mg%, tada je to procijenjeno kao kriterij za odabir žena u skupinu „potencijalnih heterozigota“ za PKU gen.

Ako je ekspresija gena PKU skrivenog u majčinom tijelu dovela do porasta razine fenilalanina u krvnoj plazmi iznad 10 mg% u prvom tromjesečju trudnoće, onda je to procijenjeno kao uzrok poremećaja razvoja fetusa.

Obavezno heterozigotno nositeljstvo PKU gena u majki koje su rodile djecu s PKU (druga grupa), u usporedbi sa ženama bez PKU gena (treća grupa) očituje se poremećajima metaboličke zalihe aminokiselina u obliku visokih koncentracija glutaminske i asparaginske kiseline, treonina i glicina.

Konstatirajući veliki teorijski i praktični značaj rada O.V. Vasiljeva, možemo zaključiti da trenutno razumijevanje spektra i mehanizama manifestacije različitih genskih kopija

PKU (a moguće i kopije gena kod drugih nasljednih metaboličkih bolesti - NBO aminokiseline) treba značajno proširiti. To se može učiniti ne samo analizom skupa svih aminokiselina, kombiniranih u zasebne skupine ovisno o stupnju konjugacije s njihovim strukturnim i funkcionalnim karakteristikama, već i analizom uloge enzimskih proteina uključenih u metabolizam tih aminokiselina. Ovaj zaključak podupire i primjer autosomno recesivne leucinoze ili bolesti urina javorovog sirupa, u kojoj su identificirane tri kopije gena zbog nedostatka enzima: dehidrogenaza alfa-keto kiseline s različitim bočnim lancima, tip I A (19q13.1-13.2), tip I B (6p21-p22) i tip II (1p31). Leucinoza se razvija kao posljedica kršenja oksidativne dekarboksilacije alfa-keto kiselina, prateći stvaranje alifatskih aminokiselina: leucina, izoleucina i valina.

Zaključujući razmatranje podataka o značaju metabolizma pojedinih aminokiselina, važno je napomenuti da se uz nedostatak može uočiti i njihov višak, a tada se pacijentima dijagnosticiraju npr. bolesti kao što su:

alkaptonurija(3q2) rezultat je poremećenog cijepanja tirozina zbog viška homogentizinske kiseline, koja je njezin produkt difenol; u ovom slučaju, difenol se spaja s kisikom u zraku i tvori pigment, zbog čega urin postaje taman;

cistationurija(16q) je višak cistationa (vidi dolje).

Sinteza aminokiselina

Prekurzori glavnih aminokiselina su 5 kemijskih spojeva: alfa-ketoglutarat, 3-fosfoglicerat, oksaloacetat (R = CH 2 COO), fosfoenol-piruvat, piruvat (R = CH 3) i dva monosaharida pentozofosfatnog puta. Razmotrimo mehanizme njihove pretvorbe u aminokiseline.

Aminokiseline kao produkti metilacije

Aminokiseline mogu biti produkti metilacije ili prijenosa metilne skupine s donora metionina na različite spojeve (vidi gore). Kada metionin reagira s ATP-om, njegova NH3+ skupina se aktivira kako bi se formirao sulfonijev kation ili S-adenezilmetionin (SAM). Prijenos metilne skupine kataliziraju transmetilaze.

Tijekom ove reakcije, tri fosfatne skupine ATP-a pretvaraju se u pirofosfat (PP) i anorganski fosfor (P), zatim se PP cijepa u dvije molekule P.

Prvo, SAM se pretvara u S-adenozilhomocistein, koji se pretvara u homocistein-metionin (ima SH skupinu ili tiolnu skupinu umjesto S-CH3 skupine). Zatim se tiolna skupina iz homocisteina prenosi u serin da bi se formirao cistein. Intermedijarni spoj u ovoj reakciji je cistation, čiji se višak izlučuje urinom.

Produkti metilacije SAM su i: kreatin, fosfolipid – PC i kateholamin – adrenalin.

Aminokiseline kao produkti transaminacije

Aminokiseline mogu biti produkti transaminacije ili deaminacije. Na primjer, glutaminsku kiselinu sintetizira glutamat dehidrogenaza, čiji su kofaktori NAD+ i NADP+. Ova reakcija je reverzibilna.

Donori glutaminske kiseline su asparaginska kiselina i alanin, koji nastaju tijekom transaminacije oksalacetata i piruvata. Glutaminska kiselina se deaminira eliminacijom dva atoma vodika u prisutnosti glutamat dehidrogenaze, koja koristi NAD+ ili NADP+ kao oksidacijsko sredstvo. Ovaj enzim alosterički inhibiraju ATP i GTP (ukazuju na velike rezerve energije), ali ga aktiviraju ADP i GDP (ukazuju na nedostatak energije).

Nakon deaminacije glutaminske kiseline nastaje alfa-ketoglutarat koji sudjeluje u Krebsov ciklus(ciklus limunske kiseline), koji omogućuje oksidaciju glutaminske kiseline

na H2O i CO2.

Budući da se alfa-ketoglutarat pretvara u oksaloacetat, može sudjelovati u sintezi glukoze, tj. Glutaminska kiselina je glikogena aminokiselina.

Ne postoje odgovarajuće dehidrogenaze za druge aminokiseline (osim glutamina). Stoga se njihova deaminacija ne odvija u jednoj, već u dvije faze: prva faza je transaminacija, druga faza je deaminacija. Općenito, ovaj metabolički put koji je zajednički svim aminokiselinama naziva se transaminacija odnosno deaminacije.

Transaminaciju kataliziraju aminotransferaze (transaminaze), koje su specifične za različite aminokiseline.

Aktivni centri transaminaza sadrže koenzim piridoksal-5-fosfat (PP), koji djeluje kao elektrofilni intermedijer koji prvi prihvaća amino skupinu

(služi kao njegov akceptor), a zatim ga (kao donor) prenosi na keto kiselinu.

Radna skupina PF je aldehidna skupina (CHO).

PF uključuje tri derivata vitamina B6: piridoksal, piridoksin i piridoksamin.

Mehanizam transaminacije može se pokazati na primjeru alanina, koji je transportni oblik aminskog dušika u krvi.

Alanin sadrži oko 30% aminskog dušika, koji ulazi u jetru nakon razgradnje mišićnih proteina i nastaje iz piruvata tijekom transaminacije drugih aminokiselina.

Kada alanin stupa u interakciju s alfa-ketoglutaratom, pojavljuje se piruvat, koji reagira s glutamatom - ovo prva razina. U drugoj fazi glutamat pridružuje NAD+ i vodu, stvarajući ketoglutarat, koji stupa u interakciju s NaPH+ i NH 4 . Alanin se deaminira u jetri. Pritom nastali amonijak koristi se za sintezu uree, a piruvat za sintezu glukoze, koja se krvlju vraća u mišiće, zatvarajući glukoza-alaninski ciklus prijenosa amonijaka. Ovaj ciklus postaje posebno važan tijekom posta, kada glukoneogeneza u jetri koristi aminokiseline nastale razgradnjom mišićnih proteina.

Sinteza serina i glicina

Serin se sintetizira u tri koraka iz glikozil-3-fosfata glicerola, koji se prvo oksidira u keto kiselinu (trifosfat hidroksipiruvat); transaminira ga glutaminska kiselina i pretvara u 3-fosfat-serin, koji se hidrolizira u serin i anorganski fosfor.

Glicin se sintetizira uklanjanjem hidroksimetilne skupine iz serina (vidi gore). Reakcija dolazi uz sudjelovanje tetrahidrofolne kiseline, koja je nositelj monokarbonskih skupina.

Ova vrsta prijenosa važna je za sintezu nukleotida.

Sinteza drugih aminokiselina

Glutamin (kao i alanin) služi kao transportni oblik amonijaka u krvi, koji nastaje tijekom deaminacije aminokiselina.

Amonijak je toksičan i stoga ne ulazi u jetru u slobodnom obliku, već u kombinaciji s glutaminskom kiselinom, tvoreći amid glutaminske kiseline uz sudjelovanje enzima glutaminske sintetaze, ili

glutamin. Kao međuproizvod nastaje gamaglutamil fosfat (anhidrit glutaminske kiseline). fosforna kiselina) je visokoenergetski spoj koji može komunicirati s amonijevim ionima uz sudjelovanje sintetaze (vidi Poglavlje 8).

Izvor glutamina je alfa-ketoglutarat iz Krebsovog ciklusa, koji prolazi kroz transaminaciju s drugim aminokiselinama.

Glutamin se krvlju prenosi u jetru, gdje se hidrolizira glutaminazom, a oslobođeni amonijak koristi se za sintezu uree.

Fenilalanin je aromatična aminokiselina, čiji se višak u normalno funkcionirajućem tijelu pretvara u tirozin uz sudjelovanje fenilalanin 4-hidroksilaze, koja opskrbljuje 2 atoma vodika iz koenzima - tetrahidrobiopterina (vidi gore).

Leucin, izoleucin i valin su alifatske aminokiseline, čiji se intermedijarni produkti nakupljaju u obliku keto kiselina kod leucinoze (vidi gore).

Metabolizam ostalih spojeva iz aminokiselina

Osim proteina, aminokiseline tvore: amine (kao rezultat dekarboksilacije); kateholamine ili hormone slične strukture kateholu (na primjer, 1,2-dehidroksibenzen), uključujući dopamin, epinefrin i norepinefrin; neurotransmitere (GABA i 5-hidroksitriptamin), kao i hormon tiroksin.

Amino skupine, nakon uklanjanja iz aminokiselina, izlučuju se urinom u obliku ureje - to je inertan, u vodi topiv, netoksičan spoj.

Urea se stvara u jetri kada se gvanidinska skupina ukloni iz arginina. U ovom slučaju, istovremeno se formira aminokiselina - ornitin, koji nije dio glavnih proteina tijela.

Za pretvorbu ornitina natrag u arginin koristi se ugljikov atom dobiven iz ugljičnog dioksida i aminskog dušika koji se oslobađa tijekom metabolizma bilo koje od esencijalnih aminokiselina.

Stvaranje arginina iz ornitina odvija se u nekoliko faza. Aminokiselina citrulin nastaje kao međuprodukt, koji također nije dio glavnih tjelesnih proteina; potiče sintezu uree u jetri (poput ornintina i arginina).

Razgradnja proteina

Razgradnja proteina je zamjena starih proteinskih molekula novim molekulama. Javlja se u svim stanicama i tkivima tijela tijekom metabolizma. Vjeverice imaju različit životni vijek. Dugotrajni proteini uključuju strukturni proteini i hemoglobina. Proteini jetre žive nekoliko dana.

Mnogi proteini imaju životni vijek od najviše 20 sati, a neki od njih ne žive više od deset ili čak dvije minute.

Zbog različitog životnog vijeka proteina, njihovu razgradnju karakterizira visoka selektivnost.

Tijekom sinteze aminokiselina i naknadne proizvodnje strukturnih i regulatornih proteina iz njih, njihova apsolutna strukturna (i funkcionalna) točnost nije uvijek uočena. Stoga se u stanicama neizbježno stvaraju pogrešne aminokiseline, što za posljedicu ima nepravilno savijanje proteina (vidi poglavlje 3), a stanice uništavaju takve proteine, tj. podvrgnuti procesu uništenja. Protein ubikvitin važan je za selektivno uništavanje. Ovo je mali protein koji sudjeluje u reakciji ovisnoj o ATP-u u kojoj se njegova terminalna karboksilna skupina veže na amino skupinu bočnog lanca ciljnog proteina (rezidue lizina), koja se mora podvrgnuti destrukciji, tj. čini se da "markira" za nju.

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku

Studenti, diplomanti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam vrlo zahvalni.

Objavljeno na http://www.allbest.ru/

MOSKOVSKO DRŽAVNO TEHNIČKO SVEUČILIŠTE nazvano po N.E. BAUMAN

Biomedicinski fakultet

Odjel za medicinske i tehničke informacijske tehnologije

Metabolizam aminokiselina i njegova uloga u životu organizma

(u biokemiji)

Evdokimova M.P. Grupa: BMT2-32

Voditelj: Ershov Yu.A.

Moskva 2012

Koncept aminokiselina

Metabolizam aminokiselina

Glavni putovi metabolizma aminokiselina

Deaminacija

Transdeaminacija

Dekarboksilacija

Poremećaj metabolizma aminokiselina

Zaključak

metabolizam organskih spojeva aminokiselina tirozin

Svrha: Opisati putove metabolizma aminokiselina i odrediti značaj metaboličkog procesa.

Koncept aminokiselina

Aminokiseline su najvažniji, a neki od njih vitalni organski spojevi čija molekula istovremeno sadrži karboksilnu i aminsku skupinu.

Aminokiseline obavljaju mnoge funkcije u živim organizmima. Oni su strukturni elementi peptida i proteina, kao i drugih prirodnih spojeva. Za izgradnju svih proteina, bilo proteina iz najstarijih loza bakterija ili iz viših organizama, koristi se isti skup od 20 različitih aminokiselina, kovalentno srodni prijatelj jedni s drugima u određenom nizu, karakterističnom samo za određeni protein. Zaista izvanredno svojstvo stanica je njihova sposobnost kombiniranja 20 aminokiselina u različitim kombinacijama i nizovima, što rezultira stvaranjem peptida i proteina s potpuno različitim svojstvima i biološkim aktivnostima. Od istih građevnih blokova različiti organizmi sposobni su proizvesti tako različite proizvode kao što su enzimi, hormoni, protein očne leće, perje, paukova mreža, mliječni proteini, antibiotici, otrovne tvari gljiva i mnogi drugi spojevi obdareni određenim djelovanjem. Također, neke od aminokiselina su neurotransmiteri ili prekursori neurotransmitera, neurotransmitera ili hormona.

Metabolizam aminokiselina

Najvažniju i nezamjenjivu ulogu u životu organizma ima metabolizam aminokiselina. Neproteinogene aminokiseline nastaju kao međuproizvodi tijekom biosinteze i razgradnje proteinogenih aminokiselina ili u ciklusu uree. Osim toga, za životinje i ljude, aminokiseline - građevni blokovi proteinskih molekula - glavni su izvori organskog dušika, koji se prvenstveno koristi za sintezu proteina i peptida specifičnih za tijelo, a iz njih - tvari koje sadrže dušik neproteinske prirode (purinske i pirimidinske baze, porfirini, hormoni itd.).

Kada je potrebno, aminokiseline mogu poslužiti kao izvor energije za tijelo, uglavnom kroz oksidaciju njihovog ugljičnog kostura.

Glavni pravci metabolizma aminokiselina.

Prividna trajnost kemijski sastavživi organizam se održava zahvaljujući ravnoteži između procesa sinteze i razgradnje njegovih sastavnih komponenti, tj. ravnoteža između katabolizma i anabolizma. U rastućem organizmu ta se ravnoteža pomiče prema sintezi proteina, tj. anabolička funkcija prevladava nad kataboličkom. U tijelu odrasle osobe dnevno se kao rezultat biosinteze obnovi do 400 g proteina. Štoviše, različiti se proteini obnavljaju različitom brzinom - od nekoliko minuta do 10 ili više dana, a protein poput kolagena praktički se ne obnavlja tijekom cijelog života tijela. Općenito, vrijeme poluraspada svih proteina u ljudskom tijelu je oko 80 dana. Od toga se otprilike četvrtina proteinogenih aminokiselina (oko 100 g) nepovratno razgrađuje, što se mora nadoknaditi iz proteina hrane; preostale aminokiseline tijelo djelomično sintetizira. U slučaju nedovoljnog unosa bjelančevina iz hrane, tijelo koristi bjelančevine iz nekih tkiva (jetre, mišića, plazme i dr.) za ciljanu sintezu bjelančevina iz drugih vitalnih organa i tkiva: srčanog mišića i dr. Biosinteza proteina se odvija samo ako je svih 20 prirodnih aminokiselina dostupno kao početni monomer, svaka u potrebnoj količini. Dugotrajna odsutnost i nedovoljna opskrba čak i jednom od 20 aminokiselina dovodi do nepovratnih promjena u organizmu.

Proteini i aminokiseline najvažniji su spojevi životinjskih organizama koji sadrže dušik - čine više od 95% biogenog dušika. Pojam ravnoteže dušika (NA) neraskidivo je povezan s metabolizmom bjelančevina i aminokiselina, što se podrazumijeva kao razlika između količine dušika unesene u tijelo hranom (Nin) i količine dušika izbačene iz tijela ( Nex) u obliku krajnjih proizvoda metabolizma dušika, uglavnom uree:

AB = N ulaz - N izlaz, [g dan -1 ]

Uz pozitivnu ravnotežu dušika, biosinteza proteina prevladava nad procesima njihove razgradnje, tj. Iz tijela se izluči manje dušika nego što ga uđe. Pozitivna ravnoteža dušika opaža se tijekom razdoblja rasta tijela, kao i tijekom oporavka od iscrpljujućih bolesti. Uz negativnu ravnotežu dušika, razgradnja bjelančevina prevladava nad njihovom sintezom, te se više dušika izlučuje iz tijela nego što ulazi. Ovo stanje je moguće kod starenja tijela, gladovanja i raznih iscrpljujućih bolesti. Normalno, praktički zdrava odrasla osoba ima ravnotežu dušika, tj. količina dušika unesena u tijelo jednaka je količini izlučene. Norme bjelančevina u prehrani kada se postigne ravnoteža dušika prosječno 100-120 g dan -1.

Apsorpcija slobodnih aminokiselina nastalih kao rezultat hidrolize proteina odvija se uglavnom u tankom crijevu. Ovaj proces je aktivni transport molekula aminokiselina, koji zahtijeva energiju i ovisi o koncentraciji iona Na+. Otkriveno je više od pet specifičnih transportnih sustava, od kojih svaki prenosi aminokiseline koje su najbliže kemijskoj strukturi. Različite aminokiseline mogu se međusobno natjecati za vezna mjesta na transportnim proteinima ugrađenim u membranu (vidi 15. poglavlje ovog odjeljka). Dakle, apsorbirane aminokiseline u crijevima ulaze u jetru kroz portalni sustav, a zatim ulaze u krv.

Daljnji katabolizam aminokiselina do konačnih proizvoda je kombinacija reakcija deaminacije, transaminacije i dekarboksilacije. Štoviše, svaka pojedinačna aminokiselina ima svoj specifičan metabolički put.

Deaminacija aminokiselina

Deaminacija je uklanjanje amino skupina iz aminokiselina u obliku amonijaka. Upravo reakcijama deaminacije najčešće počinje katabolizam aminokiselina. U živim organizmima moguća su četiri tipa deaminacije aminokiselina.

Zajednički proizvod sva četiri tipa deaminacije je amonijak, spoj koji je prilično toksičan za stanice i tkiva, pa se neutralizira u tijelu (vidi dolje). Kao rezultat deaminacije, zbog amino skupina koje se “izgube” u obliku amonijaka, smanjuje se ukupna količina aminokiselina. Za većinu živih organizama, uključujući i čovjeka, karakteristična je oksidativna deaminacija aminokiselina, dok se druge vrste deaminacije nalaze samo kod nekih mikroorganizama.

Oksidativnu deaminaciju L-aminokiselina provode oksidaze prisutne u jetri i bubrezima. Uobičajeni koenzim L-aminokiselinske oksidaze je FMN, koji djeluje kao prijenosnik vodika od aminokiseline do kisika. Ukupna reakcija oksidativne deaminacije je sljedeća:

R-CH(NH2)-COOH + FMN + H2O >

> R-CO-COOH + FMNN 2 + NH 3 + H 2 O 2

Reakcija proizvodi intermedijer, imino kiselinu, koja zatim hidratizira u keto kiselinu. Uz ketokiselinu i amonijak - kao glavne produkte deaminacije, ovom reakcijom nastaje i vodikov peroksid, koji se potom uz sudjelovanje katalaze razgrađuje na vodu i kisik:

H 2 O 2 > H 2 O + SO 2

Oksidativna deaminacija, kao samostalan proces, ima manju ulogu u pretvorbi amino skupina aminokiselina; Samo se glutaminska kiselina deaminira velikom brzinom. Ovu reakciju katalizira enzim glutamat dehidrogenaza, čiji je koenzim NAD ili NADH. Aktivnost glutamat dehidrogenaze regulirana je alosteričkim modifikatorima, GTP i ATP djeluju kao inhibitori, a GDP i ADP kao aktivatori. Oksidativna deaminacija glutaminske kiseline može se prikazati sljedećom shemom:

NOOS-CH 2 -CH 2 -CH(NH 2)-COOH + NAD >

> HOOC-CH 2 -CH 2 -CO-COOH + NH3 + (NADH + H+)

Ova reakcija je reverzibilna, ali u uvjetima žive stanice ravnoteža reakcije je pomaknuta prema stvaranju amonijaka. Ostali, neoksidativni tipovi deaminacije karakteristični su za serin, cistein, treonin i histidin. Preostale aminokiseline prolaze kroz transdeaminaciju.

Transdeaminacija. Transdeaminacija je glavni put za kataboličku razgradnju aminokiselina. Iz naziva procesa lako je pogoditi da se odvija u dvije faze. Prvi je transaminacija, a drugi stvarna oksidativna deaminacija aminokiseline. Transaminaciju kataliziraju enzimi aminotransferaze, koji se jednostavno nazivaju transaminaze. Piridoksal fosfat (vitamin B6) djeluje kao koenzim aminotransferaza. Bit transaminacije je prijenos amino skupine s b-aminokiseline na b-keto kiselinu. Dakle, reakcija transaminacije je intermolekularni redoks proces u koji su uključeni atomi ugljika ne samo aminokiselina koje međusobno djeluju, već i piridoksal fosfata.

Dekarboksilacija aminokiselina

Dekarboksilacija aminokiselina je proces uklanjanja karboksilne skupine iz aminokiseline u obliku CO2. Neke aminokiseline i njihovi derivati ​​mogu biti podvrgnuti dekarboksilaciji u uvjetima živih organizama. Dekarboksilaciju kataliziraju posebni enzimi - dekarboksilaze, čiji je koenzim (s izuzetkom histidin dekarboksilaze) piridoksal fosfat. Produkti dekarboksilacije su amini koji imaju biološku aktivnost – biogeni amini. Većina neurotransmitera i lokalnih regulacijskih čimbenika (tkivni posrednici koji reguliraju metabolizam) pripadaju ovoj skupini spojeva. Reakcija dekarboksilacije proizvoljne aminokiseline može se prikazati na sljedeći način:

Dekarboksilaza

Stvaranje biološki aktivnih amina

Stol Prethodnici kemijska struktura, biološku ulogu biogeni amini

Poremećaji metabolizma aminokiselina

Metabolizam u tijelu je vrlo važan proces. Svako odstupanje od norme može dovesti do pogoršanja zdravlja osobe. Postoje nasljedni i stečeni poremećaji metabolizma aminokiselina. Najveća stopa metabolizma aminokiselina opažena je u živčanom tkivu. Zbog toga se u psihoneurološkoj praksi različite nasljedne aminoacidopatije smatraju jednim od uzroka demencije.

Poremećaj metabolizma tirozina.

Tirozin je, osim što ima ulogu u sintezi proteina, prekursor hormona nadbubrežne žlijezde adrenalina, norepinefrina, medijatora dopamina, hormona štitnjače tiroksina trijodtironina i pigmenata. Brojni su poremećaji metabolizma tirozina koji se nazivaju tirozinemija.

Tirozinemija tipa I.

Etiologija. Bolest se javlja kada postoji nedostatak fumarilacetoacetat hidrolaze. U tom slučaju dolazi do nakupljanja fumarilacetoacetata i njegovih metabolita koji utječu na jetru i bubrege.

Klinička slika.

Akutni oblik čini većinu slučajeva bolesti s početkom u dobi od 2-7 mjeseci. i smrt 90% pacijenata u dobi od 1-2 godine zbog zatajenja jetre.

Na kronični oblik bolest se razvija kasnije i napreduje sporije. Očekivano trajanje života je oko 10 godina. Osnove liječenja . Liječenje je neučinkovito. Primjenjuje se dijeta sa smanjenjem količine proteina, fenilalanina i tirozina te injekcije glutationa. Potrebna je transplantacija jetre.

Tirozinemija tip 2. Mnogo rjeđa bolest.

Etiologija. Bolest nastaje zbog nedostatka tirozin aminotransferaze.

Klinička slika. Zakašnjeli mentalni i tjelesni razvoj, mikrocefalija, katarakta i keratoza rožnice (pseudoherpetički keratitis), hiperkeratoza kože, samoozljeđivanje, poremećaj fine koordinacije pokreta.

Osnove liječenja . Dijeta s malo tirozina je učinkovita, a lezije kože i rožnice brzo nestaju.

Tirozinemija novorođenčadi.

Etiologija. Neonatalna tirozinemija (tip 3) rezultat je nedostatka hidroksifenilpiruvat hidroksilaze. Češće se opaža u nedonoščadi.

Klinička slika. Smanjena aktivnost i letargija. Anomalija se smatra bezopasnom. Nedostatak askorbinske kiseline pojačava kliničku sliku.

Osnove liječenja. Dijeta sa smanjenim udjelom proteina, fenilalanina, tirozina i visokim dozama askorbinske kiseline.

Alkaptonurija.

Etiologija. Genetska autosomno recesivna enzimopatija. Bolest se temelji na smanjenju aktivnosti jetrenog enzima homogentizat oksidaze, uslijed čega se homogentizinska kiselina nakuplja u organizmu.

Klinička slika. Budući da homogenizat polimerizira na zraku u spoj sličan melaninu, najčešći i stalni simptom je tamna mokraća, tamno smeđe mrlje ostaju na pelenama i donjem rublju. Bolest se u djetinjstvu ne manifestira ni na koji drugi način.

S godinama se homogentizinska kiselina nakuplja u formacijama vezivnog tkiva, bjeloočnici i koži, uzrokujući tamnu nijansu ušne i nosne hrskavice, bojeći dijelove odjeće, dijelove tijela koji se znoje (pazuhe).

Istodobno, homogentizinska kiselina inhibira lizil hidroksilazu, sprječavajući sintezu kolagena, što hrskavične tvorevine čini krhkima. U starijoj dobi javlja se degenerativna artroza kralježnice i velikih zglobova, međukralješnički prostori su suženi.

Osnove liječenja. Iako učinkovite načine nepoznato, po analogiji s drugim poremećajima aminokiselina preporučuje se uz ranoj dobi ograničiti potrošnju fenilalanina i tirozina, što bi trebalo spriječiti razvoj okronoze i poremećaja zglobova. Velike doze askorbinske kiseline propisane su za zaštitu aktivnosti lizil oksidaze.

albinizam

Etiologija. Bolest nastaje zbog potpunog ili djelomičnog kvara u sintezi enzima tirozinaze (učestalost 1:20000), neophodnog za sintezu dioksifenilalanina u pigmentnim stanicama.

Klinička slika. U potpunom nedostatku enzima dolazi do totalne deligmentacije kože, kose, očiju, a boja je ista za sve rasne skupine i ne mijenja se s godinama. Koža ne tamni, nevusi i pigmentne mrlje uopće ne postoje, a nastaje fotodermatitis. Nistagmus, fotofobija, dnevno sljepilo i refleks crvenih zjenica su jako izraženi. S djelomičnim nedostatkom bilježe se svijetložuta kosa, slabo pigmentirani madeži i vrlo svijetla koža.

Parkinsonizam .

Etiologija. Uzrok parkinsonizma (učestalost nakon 60 godina 1:200) je niska aktivnost tirozin hidroksilaze ili DOPA dekaboksilaze u živčanom tkivu, što rezultira nedostatkom neurotransmitera dopamina i nakupljanjem tiramina.

Klinička slika. Najčešći simptomi su ukočenost mišića, ukočenost, drhtanje i spontani pokreti.

Osnove liječenja. Potrebna je sustavna primjena medicinskih analoga dopamina i primjena inhibitora monoaminooksidaze.

Fumarat acetoacetat

Fenilketonurija

Etiologija. Nedostatak fenilalanin hidroksilaza. Fenilalanin se pretvara u fenilpiruvat.

Klinička slika.

§ Poremećaj mijelinizacije živaca

§ Masa mozga ispod normale.

§ Mentalna i tjelesna retardacija.

Dijagnostički kriteriji:

§ razina fenilalanina u krvi.

§ FeCl3 test.

§ DNK uzorci (prenatalni).

Zaključak

Metabolizam proteina i aminokiselina ima vitalnu i nezamjenjivu ulogu u životu organizma. Ovo je mehanizam izbrušen do najsitnijih detalja. Proučavanje metabolizma bjelančevina omogućuje nam da detaljno shvatimo duboko značenje svojstveno najvažnijem biološkom postulatu da su "organizmi sačinjeni od bjelančevina". Ovaj postulat sadrži izvanredan biološki značaj koji je svojstven isključivo proteinskim spojevima.

Glavna literatura

1. Ershov YA, Zaitseva NI. Osnove biokemije za inženjere. MSTU 2010

2. YA Ershov, koautor. opća kemija. M. 2011.

3. Leninger A. Osnove biokemije. M. Mir. 1985. 1055 str.

4. Nikolaev A. Ya., Biološka kemija, M. “Medicinska informacijska agencija”, 2004.

5.Florentyev V.L., Biokemija. - M., 2004. - 464 str.

6. Berezov T.T., Korovkin B.F., Biološka kemija. M, Medicina, 1998

7. Ershov Yu.A. i dr. Opća kemija. 8. izd. M. VSH. 2009. 560 str.

8. Ershov Yu.A. i dr. Kinetika i termodinamika biokemijskih i fizioloških procesa. M. Medicina. 1990. 208 str.

9. Kolman J., Rem K.-G. Vizualna biokemija. M., Mir, 2004. 269 str.

Objavljeno na Allbest.ru

Slični dokumenti

Proces metabolizma bjelančevina, aminokiselina i pojedinih aminokiselina. Biogeni amini, njihova uloga i značaj. Oksidacija biogenih amina (monoaminooksidaza). Uloga histamina u razvoju upale i alergijskih reakcija. Antihistaminici, njihova zadaća i funkcija.

prezentacija, dodano 13.04.2015


Proučavanje hormona - derivata aminokiselina, karakteristika njihove sinteze i mehanizma djelovanja stanice. Fiziološka uloga kateholamina i njihove funkcije - mobilizacija obrambenih snaga organizma u uvjetima stresa. Analiza utjecaja na sekreciju.

test, dodan 27.02.2010


Uloga minerala u osiguravanju normalnog tijeka vitalnih procesa u ljudskom tijelu. Pripravci koji sadrže makro- i mikroelemente. Pripravci aminokiselina, lijekovi za parenteralnu prehranu ako uobičajena prehrana nije moguća.

sažetak, dodan 19.08.2013


Uloga aminokiselina za ljudski organizam i nasljedni poremećaji njihovog metabolizma. Fenilketonurija i oblici bolesti. Učestalost homocistinurije i kompleks njenih simptoma. Histidinemija: kliničke manifestacije i oblici. Biokemijska dijagnoza leukodistrofije.

sažetak, dodan 05/11/2009


Posebno mjesto metabolizma bjelančevina u raznolikim pretvorbama tvari u svim živim organizmima. Poremećaji u biosintezi i razgradnji proteina u organima i tkivima. Nasljedni defekti u biosintezi proteina. Poremećaji izlučivanja i završnih faza metabolizma aminokiselina.

sažetak, dodan 22.01.2010


Opis fenilketonurije - nasljedna bolest metabolizma jedne od važnih aminokiselina (fenilalanina), zbog nedostatka ili potpunog odsustva enzima potrebnog za metabolizam. Etiologija i patogeneza bolesti, neurološki simptomi, liječenje.

prezentacija, dodano 15.05.2015


Uloga jetre i bubrega u metabolizmu proteina. Norme proteina u prehrani. Sudjelovanje aminokiselina u procesima biosinteze i katabolizma. Metabolizam nukleotida u tkivu. Sinteza i katabolizam DNA i RNA. Regulacija procesa metabolizma dušika. Patologija metabolizma dušika.

kolegij, dodan 06.12.2008


Upoznavanje s pojmom, suštinom i procesima metabolizma. Razmatranje značajki stvaranja molekula aminokiselina, ugljikohidrata, lipida i nukleinskih kiselina. Formiranje svih stanica i tkiva, oslobađanje energije tijekom metaboličkih procesa u tijelu.

prezentacija, dodano 02.06.2015


Klasifikacija i kliničke manifestacije metaboličkih poremećaja. Nasljedni metabolički poremećaji. Prevalencija nasljedne bolesti metabolizam s neonatalnim početkom. Kliničke karakteristike urođenih poremećaja metabolizma.

prezentacija, dodano 03.07.2015


Uloga staničnih organela u energetskim procesima živčane stanice. Metabolizam ugljikohidrata i značajke opskrbe mozga energijom. Metabolizam lipida, proteina i aminokiselina. Uloga vode u osiguravanju funkcioniranja. Cerebralni energetski metabolizam.